第二章单基因疾病的遗传

第二章单基因疾病的遗传MonogenicInheritance1．掌握单基因疾病的遗传方式。2．掌握各种单基因疾病遗传方式的特征。3．掌握影响单基因遗传的因素。4．熟悉系谱与系谱分析法。5．了解常见的几种单基因遗传疾病。单基因遗传病人类基因病分类多基因遗传病单基因遗传病（single-genedisorder，monogenicdisorder）疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。单基因遗传病分类：①常染色体遗传常染色体显性遗常染色体隐性遗传②X伴性遗传X伴性显性遗传X连锁隐性遗传③Y连锁遗传第一节系谱与系谱分析法系谱从先证者（proband）入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。第二节常染色体显性遗传病的遗传一、常染色体显性遗传典型系谱二、婚配婚配类型与子代发病风险三、常染色体完全显性遗传的特征由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。四、常染色体显性遗传病举例家族性高胆固醇血症急性间歇性卟啉症成骨不全神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉Α珠蛋白生成障碍性贫血肌强直性营养不良Marfan综合征成骨不全症主要是由肢体的骨折发生畸形愈合,骨折处发生成角和重叠.蓝巩膜军盔头Marfan综合征Marfan综合征又称蜘蛛脚样指（趾）综合征，临床特征：患者身体瘦高、肢长。躯体上半与下半的比例降低；两臂伸长的长度大于身高，四肢细长，手指如蜘蛛样指；颅骨长而细，常见鸡胸或漏斗胸；眼部典型损害为晶状体脱位。也可出现高度近视眼、视网膜剥离等。该病患者60％～80％有心血管疾病，最常见是二尖瓣的功能障碍。心血管畸形常引起病人过早死亡。该病基因定位于15q21.l.蜘蛛样指趾综合征主动脉畸形例如：蜘蛛样指趾综合征例如：短指症软骨发育不全p36图软骨发育不全症慢性进行性舞蹈病（Huntington’schorea）此病为染色体显性遗传病，致病基因位于4p16。杂合子（Aa）在20岁时只有1％发病，40岁有38％发病，60岁有94％发病。1123221443556678910111245414430464220ⅠⅡⅢⅣ图4-12遗传性舞蹈症的系谱患者右上方的数字示发病年龄共济失调强直性肌营养不良视网膜母细胞瘤先天性无虹膜遗传性震颤银屑病结节性硬化病例如：神经纤维瘤第三节常染色体隐性遗传病的遗传一、常染色体隐性遗传典型系谱二、婚配类型与子代发病风险三、常染色体完全隐性遗传的特征由于基因位于常染色体上，所以发生与性别无关，男女发病机会相等；系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。四、常染色体隐性遗传病举例镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴β-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性(Wilson病)粘多糖贮积症I型白化病、垂体性侏儒、着色性干皮病、先天性聋哑、先天性肌弛缓、严重幼年近视等都属于此种遗传方式。例如：婴儿黑朦性痴呆患者眼底病变例如：肝豆状核变性苯丙酮尿症临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。着色性干皮病临床表现：患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。粘多糖贮积症I型发病机制：粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。粘多糖贮积症的几种类型综合症名缺陷的酶基因遗传主要症状MPSⅠα-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPSⅡ磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾肿大，骨骼异常MSPⅢA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神经紊乱肝脾肿大MSPⅢBN-乙酰α-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPⅢCN-乙酰α-氨基葡糖苷酸14ARMSPⅢDN-乙酰α-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSⅣA硫酸软骨素硫酸酯酶16q24.3AR发育迟缓,骨骼异常MPSⅣB硫酸软骨素硫酸酯酶ARMPSⅤβ-半乳糖苷酶3p21.33AR与Hurler相似MPSⅥ软骨素-4-硫酸酯酶5q11AR与Huarler相似但症状MPSⅦβ-葡糖苷酸酶7q21-11AR与Sanfilippl类似遗传学垂体性侏儒进行性肌营养不良（肩带型）糖原贮积症I型发病机制葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。临床表现患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。糖原贮积症的几种类型病名OMIM缺陷的酶基因定位症状GSD0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSDⅠa232200葡萄糖-6-磷酸酶AR,17q21低血糖血症GSDⅠb232220微体葡萄糖-6-磷酸转运AR,11q23巨舌，肌张力减退GSDⅠc232240微体磷酸吡咯转运AR,11q23GSDⅡ232300α-1，4-葡糖苷酶AR,17q25.2GSDⅡb300257α-1，4-葡糖苷酶XR,Xq24GSDⅢ232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR,1p21与I型相似GSDⅣ232500淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶AR,3p12肝脾肿大，肝硬化GSDⅤ232600肌磷酸化酶AR,11q13肌无力，肌痉挛GSDⅥ232700肝磷酸化酶AR,14q21低血糖症生长迟缓GSDⅦ232800肌磷酸果糖激酶AR,12q13.3肌痉挛肌无力肌痛GSDⅧ306000磷酸化酶激酶XR,Xp22.2轻型低血糖症白内障GSDⅨc604549AR第四节X连锁显性遗传病的遗传一、X连锁显性遗传病典型系谱典型例证--抗VD佝偻病抗维生素D性佝偻病（VDRR）又称低磷酸血症性佝偻病。病因：肾小管对磷酸盐再吸收障碍。主要临床特征：2岁前开始发病，体矮，下肢进行性弯曲（O形腿）。颅骨变形，出牙晚。血磷低，血清磷下降50％，血钙正常，尿钙低，尿磷增高。单用维生素D制剂不能提高血磷。抗维生素D佝偻病二、X连锁显性遗传病婚配图解三、X连锁显性遗传特点：人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常女性患者（杂合子）的子女中各有50％的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。四、X连锁显性遗传病举例口面指综合征Ⅰ型高氨血症Ⅰ型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)Alport综合征色素失调症例如：色素失调例如：口面指综合征第五节X连锁隐性遗传病的遗传一、X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱（血友病A）二、婚配类型与子代发病风险XaXXaY三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。四、X连锁隐性遗传病举例色盲鱼鳞癣Lesch-Nyhan综合征眼白化病Hunter综合征无丙种球蛋白血症Fabry病(糖鞘脂贮积症)Wiskott-Aldrich综合征G-6-PD缺乏症肾性尿崩症慢性肉芽肿病血友病B假肥大型肌营养不良假肥大型肌营养不良又称Duchenne型肌营养不良（DMD）。为进行性肌营养不良症中最常见类型。临床症状：多在一岁后起病，进行性加重，表现为双侧下肢无力，多数患儿有腓肠肌假性肥大，即并非肌肉发达而是有脂肪组织浸润。上楼梯和起立困难，走路摇幌，呈鸭行步状态，易摔跤。仰卧位起立出现Gower征，即患儿从仰卧位站起时需先转身俯卧，然后双手必须支撑腿、膝等部位才能站起。患儿到12岁前即下肢瘫痪，有心肌受损，20岁前死于呼吸及心脏衰竭。约30％患儿有不同程度的智力低下。鱼鳞病先天性外胚层发育不良自毁容貌综合征第六节Y连锁遗传病的遗传一、Y连锁遗传病的遗传典型系谱（外耳道多毛症）二、Y连锁遗传病的遗传特点：具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。三、Y连锁遗传病的遗传举例例如：外耳道多毛第七节影响单基因遗传病分析的因素一、表现度(expressivity)表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。二、外显率(penetrance)是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。外显率等于100％时为完全外显（completepenetrance）；低于100％时则为外显不全或不完全外显（incompletepenetrance）。以多指（趾）症为例：在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25×100％=80％。三、拟表型(phenocopy)由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。例如：先天性聋哑/药物致聋哑四、基因多效性(geneticpleiotropy)一个基因可以决定或影响多个性状。例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常肝豆状核变性患者神经组织病变肝豆状核变性患者肝脏病变五、遗传异质性(geneticheterogeneity)一种性状可以由多个不同的基因控制。例如：智能低下：Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症六、遗传早显(anticipation)遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。例如：七、延迟显性(delayeddominance)杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。例如：Huntington舞蹈病常于30～40岁间发病。八、从性遗传(sex-conditionedinheritance)位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如：秃发九、限性遗传(sex-limitedinheritance)常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。十、不完全显性遗传(incompletedominace)也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子D