药物毒理学作业题

1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C.广泛性坏死2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B.毒性3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D.肺栓塞4.氟烷可导致C.免疫性肝炎5.“氧化性”药物非那西汀可引起B.氧化性溶血6.短期用药后常见的肝毒性是B.脂肪变性7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B.肝细胞8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C.区带9.研究药物过敏性最理想的动物是D.豚鼠10.典型的自身免疫综合征是B.类系统性红斑狼疮11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C.急性肾功能衰竭12.甲基多巴免疫系统的靶位是D.红细胞和血小板13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A.新霉素14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B.红斑狼疮样肺炎15.肝脏毒性的早期事件为B.线粒体形态改变16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B.减少17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B.减少18.毒物最有效的排泄器官是B.肾脏19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D.大泡性脂肪肝20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害B.轴索21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A.增加22.链脲佐菌素可导致A.糖尿病23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致B.返死式神经病24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C.区带325.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B.镇痛剂肾病26.气体产生毒性作用的吸收部位是A.肺泡27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B.萎缩28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D.细胞色素P450氧化酶29.青霉素的毒性作用主要是通过A.Ⅰ型变态反应30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B.萎缩31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D.神经元损害32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿C.核黄疸33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致D.髓鞘水肿34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会A.增加35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B.奈替米星36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B.减少37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致A.肺癌38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C.描述性毒理学39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C.硫血红素珠蛋白40.使用雄激素类药物可导致睾丸B.萎缩41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周组织供氧不足。45.特殊毒性试验：药物有一些毒性反应，常常只在经过较长的潜伏期以后或在特殊的条件下，才会暴露出来，其发生率较低，但造成的后果常较严重而难以弥补，这就是致癌性、生殖毒性（致畸性）、致突变性与依赖性，这几种毒性的试验通常被称为特殊毒性试验46.致畸性：指胚胎在器官发生期给予某种药物后，引起的永久性结构或功能畸形，称为致畸性。47.毒素：一般指天然存在的毒性物质。48.毒性反应：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。49.毒代动力学：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。通过动物体内、外和人体外的研究方法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数，定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律与特点。50.量效关系：药物的毒性效应在一定的范围内成比例，称为量效关系。51.急性毒性试验：指机体一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。52.毒物：指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。53.局部毒性作用：药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。54.最大无作用剂量：也称为未观察到作用剂量,亦称为未观察到损害作用剂量，指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。55.半数致死量：指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。56毒性：指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。57有毒：指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。58一般毒理学：是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全药理学。59药物毒理学：是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。书上：是研究药物在一定条件下，对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。60从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。1）碳氧血红蛋白的形成一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。（2）高铁血红蛋白的形成Hb中的铁离子可发生化学氧化，失去一个电子从二价变为三价，结果血红素的颜色从绿棕色变为黑色，这种带三价铁的Hb称为高铁血红蛋白（MetHb）。Hb分子中一个或多个血红素被氧化后，将影响该分子内其它氧血红素释放氧的能力，即降低血氧容量又将氧结合曲线左移。因此，高铁血红蛋白血症可能是导致另一种贫血性组织缺氧的原因。（3）硫血红蛋白的形成硫血红蛋白是一种异常的血色素，在下列三种情况下出现的异常色素：正常人摄入能产生少量MetHb的氧化性药物，如非那西丁，氯酸盐以及萘等；先天性缺乏G6PD的人，摄入某些药物或化学物质，如伯氨喹、磺胺以及亚甲蓝等；体内存在异常Hb（如HbM或H）。可以断定，这三种情况不可能是通过同一机理产生硫血红蛋白的。红细胞中硫血红蛋白是不可逆的，但实际上它在体内的浓度从没有达到危及生命的程度。这可能是自我限制的原因，通过红细胞生成作用，使损伤的红细胞被新生成的红细胞所代替。（4）海因茨体溶血性贫血海因茨体（Heinzbody）是红细胸中一种含有变性Hb（可能是硫血红蛋白）的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键（可能是二硫化物共价键）与红细胞膜的内表面相连接。结果使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。硫血蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示经细胞中存在持续的氧化压力，一般这三征出现之前会有瞬时MetHb血症的出现。除了苯胺、硝基苯以及它们的同系物能在许多生物体内产生海因茨体外，苯酚、1,2－丙二醇、维生素C、亚硫酸盐、重铬酸盐、砷化三氢、锑化三氢、萘、苯肼、氯酸盐等非含氮化合物也能产生海因茨体。61试述药物对肝损伤的类型。答：对肝脏具有一定损害作用的外源性化学物质称为肝脏毒物。肝脏损害不仅取决于化学物质本身的性质．还与机体或肝脏所接触的剂量或浓度以及接触持续时间的长短等有关(一)肝细胞蜕变或死亡肝坏死是指肝细胞的死亡，坏死可以是局灶性或弥漫性。许多化学物质可致肝坏处．肝脏细胞死亡的模式有两种，即坏死和凋亡。坏死的形态标志是细胞大块肿胀、核染色质标志性集聚、线粒体极端肿胀、质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症。凋亡(程序性死亡)是机体用于清除不现需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。此时细胞通过内切酶活化、DNA毁损而“自杀”。凋亡细胞在形态上与坏死细胞差别很大，通常保持质膜的完整性和收缩，产生细胞质浓缩和核染色质密集，出现凋亡小体，但局部不形成炎症。中毒性损害造成的肝坏死，通常出现血清转氨酶(丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST)活力增高．而且与坏死严重程度平行．多伴有中性粒细胞浸润。(二)脂肪肝肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5%或在肝脏组织切片中有大量的可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发性脂肪变有肝脏称为脂肪肝。肝细胞内脂肪正常代谢过程包括三方面：一是小肠吸收。膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式进入肝脏。二是脂库动员，脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内。三是肝细胞自身合成。肝细胞脂肪去路也有三条：一是与类脂、蛋白相结合，成为结构脂质，留在肝内；二是氧化供能；三是与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。肝内脂质蓄积虽是这些毒物的共同点，但其机理各异。主要机理如下：(1)脂蛋白的蛋白部分的合成受到抑制．如四氯化碳和乙硫氨酸等；(2)甘油三酯与脂蛋白的结合受到抑制，如四氮化碳，(3)从肝细胞丢失钾，导致极低密度脂蛋白通过细胞膜转运障碍，如乙硫氨酸：(4)线粒体对脂质的氧化作用受损，如乙醇；(5)极低密度脂蛋白的重要部分，即磷脂的合成受抑制，如胆碱缺乏。产生脂肪变性的原因往往多于上述一种。脂肪肝可以单独产生，也可以与肝细胞坏死共同出现，许多药物导致肝细胞损害由这两个原因引起。药源性脂肪变性在停药后可逆转，通常不会引起肝细胞坏死。(三)胆汁淤积这种病变较少见，往往多由药物引起。外源性化学物质对胆红素正常代谢过程的干扰或阻断是胆汁郁积性损害的机理。胆汁排泄减少可能是胆汁郁积的主要机理。胆汁郁积的不同原因如下：(1)胆小管膜的功能受损，如a-萘基异氰酸酯和牛磺胆酸；(2)胆小管内的沉淀，如牛磺胆酸、氯丙嗪和红霉索；(3)肥大性低活性滑面内质网，如胆盐和a-萘基异氰酸酯(4)胆管细胞通透性的改变，a-萘基异氰酸酯；(5)与胆盐无关的胆小管胆汁流动受损，如氯丙嗪、炔雌醇。(四)肝硬化肝硬变是指由于弥散性肝细胞受损而出现纤维状或颗粒状硬结的进行性病变，往往是肝细胞急性坏死和脂肪变性发展的结果。乙醇引起的肝硬变最为常见。其机理尚不清楚，可能与肝内血流不足、直接毒性作用或某些营养素缺乏引起的继发件病变(如蛋氨酸、胱氨酸缺乏等)有关。(五)肿瘤对肝脏具有致癌作用的化学物质主要有黄曲雷毒素和某些其它霉菌毒素、吡咯啶生物碱类、芳香胺类、偶氮化合物、亚硝酸类、芳香族氯化物、多环芳烃类、氯乙烯、肼类、DDT等。以上主要是动物实验的结果，在人类确定致癌者极少。引起肝脏肿瘤的类型有：(1)肝实质细胞腺瘤；(2)肝实质细胞癌，(3)肝管癌；(4)血管肉瘤。62试述药物毒代动力学考虑的一般原则。答：（1）药物毒代动力学与药代动力学研究一样，要求建立专属性好，灵敏度高的血药浓度测定。因此，测定方法的建立和确证应照药代动力学有关技术要求进行。（2）用临床和动物毒性研究的相同给药途径和药物剂型，以便比较不同种属动物的药物全身暴露程度与毒性之间的关系。应设计大、中、小三种剂量组。对所用剂量出现非线性动力学时，应注意分析剂量，暴露与毒性之间的关系。（3）应有适宜的动物数。（4）测定目标物可以是原形药物也可以是活性代谢物。当一种药物代谢成数种活性代谢物时，而且又是毒性活性代谢物明显影响组织或靶组织反应时，应主要测定代谢物的浓度。（5）暴露主要以血浆或血清或全血中药物或代谢物AUC表示，全身暴露反映药物浓度和体内药物驻留时间。（6）研究开始前，必须弄清药物的纯度，熟悉它的毒性和毒理作用特点及有关的理化特征，如物理状态、溶点、沸点、pH、溶解特性和生物化学的稳定性等。63试述新药安全性评价的局限性。答:临床前毒理学评价的基本手段是动物试验，动物实验的第一个局限是而动物由于缺乏第二信号系统，不能象人一样能述说主观感觉性质的毒性反应，如疼痛、腹胀、视物不清、头晕、头昏、耳鸣、疲乏等，这些反应在动物上是难于发现或者是不可能发现的。另外，由于生物进化上的差异，致使有的反应只出现于人．有的则只出现于动物。人和动物共同都出现的反应仅占一部分。动物实验的第二个局限是实验动物的数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量的动物中难以发现。据统计，要想确定发生率为5％的反应(P＝0.05)，至少需要58只动物、