医学遗传学论文

姓名：孙广成专业：中西医结合（全科班）学号：11412035关于几种常见的多基因遗传病在我们生活中经常能见到一些关于基因病的患者，但是传统的疾病诊断，是以疾病或病原体的表型改变为依据的表型诊断。由于疾病的表型改变往往出现较晚，当表型改变出现时，基因型的改变早已出现。因此，只针对表现型的诊断，容易错过治疗的最佳时期。然而，在我们认识的基因病主要分为三类：单基因（由一个基因位点突变引起），多基因病（遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受环境因素的影响。与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用）获得性基因病（由病原微生物感染引起的感染性疾病），获得性基因病（由病原微生物感染引起的感染性疾病）。我们经常提到的常见疾病即为其中的多基因病，它具有明显的遗传异质性、表型复杂性及种族差异性等特征。基因多态性是指基因的某些位点可以发生中性改变，使DNA的一级结构各不相同，但并不影响基因的表达，形成多态。基因的多态性可以看作是在分子水平上的个体区别的遗传标志，有很多表现的方式：最常见的是单核苷酸多态性（SNP），还有短片段重复序列、插入和缺失多态性等。与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上基因点突变，其发生率在1%以上。易感基因的特点是基因变异本身，并不直接导致疾病的发生，而只造成集体患病的潜在危险性增加，一旦外界有因素介入，即可导致疾病发生。多基因病属高发疾病，严重影响着人类的健康。常见的多基因病及其诱发基因：与单基因病的遗传方式相比，多基因病有明显不同的传递规律。主要表现：（1）家族聚集现象，即在多基因遗传病传递过程中，患者家族成员的发病率高于群体发病率，但不符合任何一种单基因病的遗传方式，患者同胞及子女的发病率远低于1/2或1/4。当群体发病率在0.1%~1%，遗传度在70%~80%之间时，患者受同胞的再发率约为人群发病率的平方根。虽然病种之间`家系之间各不相同，但都在5%~15%之间。（2）与患者亲缘系数相同的亲属有相同的发病危险，即患者的同胞及子女均为一级亲属，其基因有1/2的可能性是相同的，亲缘系数为1/2，这些个体的发病危险相同。以此类推，会得出亲缘系数相同的个体发病危险也相同。（3）随着亲缘系数的变小，患者亲属的发病危险迅速降低，即群体发病率越低的疾病，这种趋势越明显。例如唇裂+腭裂患者的同卵双生同胞的发病率为群体发病率的400倍，其一级亲属的发病率降为群体发病率的40倍，二级亲属的发病率降为群体发病率的7倍，这反映了随着亲缘系数的降低，患者亲属发病率迅速下降的趋势。（4）多基因遗传病患者病情越严重，亲属再发风险率越高，例如患儿为单侧唇裂，同胞发病危险为2.46%；患儿为单侧唇裂+腭裂，同胞发病风险为4.0%；患儿为双侧唇裂+腭裂，同胞发病危险为5.6%。患儿的病情越严重，表明双亲带有更多的致病基因。这一点与单基因遗传病不同。在单基因遗传病中，不论病情的轻重如何，一般都不影响其再发风险率，即仍为1/2或1/4.(5)有性别差异的遗传病的患病率，即当某种多基因病的群体患病率存在差异时，表明不同性别的发病率阈值是不同的。例如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率为0.5%，女性患病率为0.1%，男性患病率时女性的5倍，即男性发表阈值低于女性。（6）地区及种族差异性，遗传分析中除考虑血缘与非血缘亲属，种族和地区差异也是很重要的。有的是种族差异，如北美华人中食道癌发病率为当地其他种族的34倍；而有的是地区差异，如食道癌发病率在我国沿海和内地有显著差异。其他是环境因素作用的结果，如我国山东两个相邻的县，胃癌发病率的差异与饮食习惯相关。如上所述，鉴于多基因病的传递符合数量遗传性状规律，因而呈现这些特点；又由于它不像单基因遗传病那样相对较容易认识和较方便地推算子代发病几率，所以，对于多基因病亲属发病风险率的估计必须根据上述特点及有关资料和数据进行具体分析。多基因遗传的常见病在中老年中常见，如原发性高血压`糖尿病`动脉粥样硬化`冠心病`精神分裂症`哮喘病等都属于多基因病。这些疾病的发生既有遗传基础，又有环境因素。一种多基因病的发生必须有发病所需的治病基因相结合，当一个个体继承了大量的接近阈值的危险基因组合时，潜在的发病风险加大，此时，环境因素就可决定疾病发生及严重性。精神分裂症。精神分裂症是一种严重的精神疾病，全世界约有1%的人患有这种疾病。表现为患者认知能力的障碍和大脑异常。目前认为，精神分裂症是一种多基因遗传病。经典的连锁分析和候选基因关联分析及最近的全基因组扫描，发现可能的精神分裂症易感基因主要包括：COMT，NRGI，DTNBP1，DISCI，G72，DAAO，RGS4等；对患者死后脑组织的分子水平研究也发现一些易感基因：DLX1，REELIN，SEMAPHORIN3A等。通过对精神分裂症患者和正常人的脑容量比较发现，精神分裂症患者的脑容量较小。一些研究中也发现，与大脑容量相关的易感基因GULP1与精神分裂症也相关，人的GULP1基因位于2号染色体上。研究表明，GULP1基因的两个单核苷酸多肽位点（SNP）rs2004888和rs4522565都显著的与精神分裂症有关。心血管疾病。冠状动脉硬化性心脏病（简称冠心病）是由遗传和环境因素共同所致的复杂疾病，许多研究表明血管紧张素转换酶（ACE）基因、血管紧张素原（AGT）基因及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因多态性与基因型表达的冠心病相关。急性心肌梗死（AMI）也被证明是与环境相关的多基因病，其家族史被认为是一个独立的危险因素。随着近年来对基因组学和分子生物学的发展，确定了一系列的AMI易感基因及相关单核苷酸多肽（SNP）位点。除上述致冠心病的易感基因外，还包括与男性AMI相关的CX37基因的C1019T及AT1R基因A1166C。原发性高血压（EHT）也是由遗传易感性和环境因素共同决定的疾病，研究表明，AGT235M，ACEALUD和ApoBXall被证明与中国汉族人群原发性高血压有关。唇腭裂。唇腭裂是一种常见的先天畸形，发生率为0.1豫耀0.2豫。在不同人群中有15%耀20%的家族史，因此遗传因素被认为在唇腭裂的病因学中占重要地位。不同的人特定区域如1q，2p，4p，6p，14q，17q，19q均发现与唇腭裂的发病相关的基因位点。在我国，非综合征型唇腭裂发病率较高。非综合征型唇裂伴或不伴腭裂指不伴发其它系统畸形的不属于任何综合征的唇裂、唇裂合并腭裂的总称，这是一种常见的颌面部先天畸形。已确定的非综合征型唇腭裂易感基因包括：定位于1p36.3，编码5，10原亚甲基四氢叶酸还原酶基因MTH-FR；定位于2p13，编码多肽类生长因子的基因TG原F琢；定位于1q32原1q41，编码蛋白质与DNA结合域的干扰素调节因子IRF6；定位于4p16的同源异型盒基因MSX1；定位于11q23的脊髓灰质炎受体相关基因PVRL1等。瘢痕疙瘩家系。瘢痕疙瘩是人类特有的一种创伤后病理性瘢痕愈合现象，其发病的主要因素，其遗传模式为常染色体显性遗传伴外显不完全，且瘢痕疙瘩的发病存在显著的种族差异。对日本家系和非洲裔美国人家系的易感基因定位研究，确定其易感基因位点分别与染色体2q23和7p11存在连锁关系。新生儿聋病。耳聋是环境和遗传因素引起的常见疾病，新生儿严重听力受损的发生率约为0.1豫，其中约60豫的耳聋患者是遗传性的。听力损失相关基因具有明显的异质性，在不同种族人群中，极重度非综合征型听力损失患者，单纯由GJB2基因突变导致的听力损失高达30%耀50%。线粒体12SrRNA1555G，1494T以及SLC26A4基因的突变患者在出生之时未必表现出听力损失，而是在接触药物和头部震荡外伤后出现听力损失。可以通过家系分析，给予家系中高位人群预警，也能避免聋病患者的出现。也可以通过婚前遗传学咨询的产前咨询、检测，避免耳聋基因的继续下传。域型糖尿病。20世纪90年代，采用定位克隆策略发现了一些符合孟德尔遗传模式的糖尿病。但II型糖尿病与之有所不同，属于复杂的多基因遗传病，基因突变、环境因素、个体易感性这三者共同作用最终导致了疾病的发生，其中单个基因的突变只对疾病的发生起最小的作用。近年来，全基因组关联研究和数以万计的病例对照研究发现了许多对糖尿病的发生起作用的基因，如肝细胞核因子1茁（TCF2）、WFS1(Wolfram)、锌转运子（SLC30A8）、干细胞表达同源盒（HHEX）、周期素依赖性蛋白激酶抑制因子2A/2B（CDKN2A/2B）、胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）。其中，TCF7L2是目前发现的在欧洲人群中作用最强的基因。一种参与葡萄糖代谢的酶基因（G6PC2），存在与中国人群空腹血糖相关的新的变异位点。这一缺陷变异基因可使个体患域型糖尿病的风险增加19%。IB（HNF1B）基因的一个变异位点，可使个体患域型糖尿病的风险增加16%哮喘。研究表明，多条染色体的基因与哮喘相关，主要集中在5q，6p，11q，12q，14q，19q等。众所周知，变应原进入体内首先就会诱导浆细胞产生IgE，而血清总IgE水平及其调控与哮喘发生密切相关。首选的哮喘候选基因选择了IgE高亲和力受体（基因位于染色体11q13），发现一些患者中有181位异亮氨酸-亮氨酸的改变，使该受体的亲和力有所变化。与此同时更多的研究集中在位于染色体5q31~q33的一个基因簇，包含白细胞介素-4（IL-4），IL-5,IL-3,IL-9,IL-12,IL-13,单核细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和成纤维生长因子（FGF）等，与血清总IgE有关。先天性巨结肠。Hirschsprung病导致肠神经系统无神经节和运动紊乱。一般男性多于女性，但女性病人的子女中受累者风险较高。最近，已于染色体10q上将此病有关基因克隆。与Hirschsprung病有关变异基因包括：RET原癌基因，他能防止从神经嵴来的神经节细胞的移行；内皮因子-3基因和ET-受体基因。总之，多基因病的发病是内因和外因共同作用的结果：一部分病人的一个基因上存在一种或几种致病突变，另一部分在另外基因上存在不同突变，此为内因或遗传易感性；在一定生活条件，饮食和药物等环境外因诱导下，这些突变不同程度的表现出来而导致疾病。如果能找到这些致病基因位点，就可以在人群中开展筛查，则会发现易感人群或在家系中发现易感个体，做到症前诊断，从而预防或延迟这些常见病的发生。日期：2012-5-21