药品质量研究学习报告

药品质量标准研究学习报告通过阅读药品质量研究方面的相关文献，就其内容和过程做了一个学习报告。药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。质量标准是企业在生产、供应、使用和管理各环节保证药品质量的依据。因此，起草科学、合理、规范的质量标准在药品研发阶段极其重要。一、药品质量标准建立的包括以下基本过程：（一）确定药物质量研究一般的内容:（1）性状:一般来说需根据所研制产品的特性（原料药和制剂）及采用的制备工艺，并结合稳定性研究结果进行质量研究，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。原料药和制剂从以下方面研究：原料药:外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等制剂：外形、颜色等（2）鉴别：药物的鉴别反应通常是指用可靠的理化方法来证明己知药物的真伪，而不是对未知物进行定性分析。常用的鉴别试验方法有化学法、色谱法(如薄层色谱法、高效液相色谱法)、光谱法(如紫外-可见分光光度法、红外分光光度法)等。因鉴别项的目的是能准确判定被分析物是目标化合物，而非其他物质,同时要满足药检所常规快速检验，因此采用的方法需要专属性强、灵敏度高、重复性好、操作简便。检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度3个方面的内容。药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程会产生杂质，一般需要对一般杂质(如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等)、有关物质(在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等)、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、残留溶剂、水分(干燥失重)、含量(效价)等进行研究。选择的条目不宜太多，能足以证明其真实性即可。有关物质研究是原料药研究的重要内容，对于创新药物，一般可以参照杂质研究技术指导原则，结合药理毒理研究以及临床研究，并依据不同药物的最大日剂量，决定其报告限度、鉴定限度以及质控限度。而对于仿制药，由于其安全有效性的评价基础是基于已上市药物的安全有效性相关信息，因此仿制药上市的前提应是其质量与上市品“一致”或“等同”。在进行有关物质研究时，应注意与已上市药品的杂质种类、各单个杂质含量以及总含量进行比较。一般而言，仅提供简单的HPLC图谱，无法充分说明杂质种类的异同和对应杂质的高低，建议至少采用列表形式，必要时采用多种检测手段，如DAD，LC-MS等技术手段逐个进行对比，在全面研究的基础上控制其限度。其目的是使仿制药品的质量不低于或者高于已上市药品。某些药物具有多晶型现象。药物晶型不同，尤其是难溶性药物晶型不同，可能影响药物的有效性、安全性及稳定性，应该对其晶型进行研究。对于某些难溶性原料药，如需制成口服制剂，而其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性有较大影响时，应对粒度和粒度分布进行考察。（3）检查：原料药:一般杂质、有关物质、残留溶剂、晶型、粒度、干燥失重和水分、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、异构体等。制剂：制剂通则、含量均匀度、溶出度、释放度、杂质、脆碎度、残留溶剂、异常毒性、降压物质、pH等。现在主要讲解一下溶出度的检查：溶出度也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异,因此是药品质量控制必检项目之一。溶出度是药物尤其是难溶性药物口服固体制剂的重要质控项目。规范的溶出度研究不仅可保证产品的重现性和一致性，更重要的是可规避人体试验的风险。对难溶性药物口服固体制剂，国外通常采用多种溶出介质进行考察，选择类似胃肠液的介质(如pH值1.2的盐酸溶液、pH值4.5和6.8的缓冲液以及水。有些情况下亦可考虑pH值7.8及以上的溶出介质，或者不同pH介质的更换)，并与上市品进行平行对照，考察溶出曲线，以全面评价产品与已上市原发产品(或已上市其他产品)溶出行为的差异。申请人可参考释放度研究的相关技术要求进行研究。（4）含量测定：是指利用理化方法测定药物有效成分的含量，此为药物纯度的主要标志之一，研究时应根据新药结构特点，结合生产实际进行多种测定方法的研究，选择一种准确、专属、灵敏、简便、先进、可靠，有良好重现性的方法收载于标准中。原料药纯度高，其含量限度规定严格，应着重于测定方法的准确性与测定结果的精密度，故以经典方法为主，如以容量法为首选。研究时应用精制纯品考察回收率，回收率的重现性应有五份以上数据，其变异系数应不大于+0.2％，含量限度可订为98.0～102.0％；分光光度法因其方法误差较小而尽量不用，必须用时，应用纯度高的对照品比较法来测定，含量限度可订为98.0％以上。（二）进行方法学研究：包括方法的选择和方法的验证：包括一般原则，常规项目试验的方法和针对所研究药品的试验方法。（三）质量标准项目及限度的确定：（1）在充分的质量研究基础上确定（2）质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性、（3）质量标准中限度的确定通常基于：安全性和有效性的综合考虑，规模生产及贮藏的实际情况等等（四）制定和修订质量标准：（1）质量标准的格式和用语；（2）质量标准的起草说明；（3）质量标准的阶段性及修订的必要性。二、药品质量标准制定的原则（一）安全有效性：安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定。（二）先进性：在原标准的基础之上加之自己的理念和创新，不断适应新的市场需求。（三）针对性：充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素。（四）规范性：遵循“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的遵旨。三、药品质量标准的内容：（一）名称：（1）通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。（2）化学名：根据IUPAC命名原则（Nomenclatureoforganicchemistry）（3）商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。（4）专利名：请求书中的发明名称和说明书中的发明名称应当一致。（5）别名、曾用名：正式名称之外的名称。（二）性状：（1）外观与嗅味（2）理化常数：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、相对密度、馏程凝点、折光率、粘度（三）鉴别：用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。可选用的方法：化学法、理化常数测定法、仪器分析法鉴别法选择的基本原则：（1）方法具专属性、灵敏性，便于推广（2）化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2~4种方法进行鉴别试验（3）尽可能采用药典中收载的方法（四）检查：检查项目：（1）安全性：热源检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查（2）有效性（3）纯度要求（4）均一性均匀性、溶出度、释放度、装量差异、生物利用度杂质检查方法的基本要求：要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分离能力。杂质检查及其限度的基本原则：（1）针对性：一般杂质：尽可能多做几项；特殊杂质：选择1-2项进行；毒性较大的杂质：严格控制（2）合理性：在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。（五）含量测定：（1）常用的法定方法：容量分析法、重量分析法、分光光度法、色谱法和其他（2）选择含量测定法的基本原则：1．原料药：容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。2．制剂：色谱（HPLCGC、TLC）、UV，少用容量法。3．酶类、抗生素类等4．计算分光光度法（3）含量测定中分析方法的认证：主要包括对实验室、仪器等内容有所要求和对分析方法验证的考察两大部分。（4）含量限度的测定：1、根据剂型2、根据生产水平、3、根据主药含量的多少：片剂：g级95-105%；mg级93-107%；ug级80-120%。（六）贮藏：药品稳定性试验的目的和分类：稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。影响因素试验：加速试验、长期试验。四、质量研究及标准制定中的几个技术问题：（一）质量研究用样品及对照品：（1）质量研究用样品：采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定测定理化常数的样品：精制品。（2）质量研究用对照品:所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品。新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。（二）关于晶型问题：晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。（1）原料药晶型研究：全新药物和仿制已上市的药品（2）制剂晶型研究：难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性（3）晶型检查：目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性。方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等。（三）手性药物的质量研究：1、对映异构体的构型与药理作用的关系：（1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生；（2）两个对映体具有完全相反的药理作用；（3）一个对映体有严重的毒副作用；（4）一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无；（5）两个对映体的药理作用不同。2、原料药质量研究：（1）应制订合理的比旋度范围；（2）如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质”项中增加对映异构体检查；（3）对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制。3、制剂质量研究：（1）如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中需制订对映异构体的检查项。（2）如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别。（3）如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项。（四）有关物质的检查：（1）分析方法：分离技术与检测手段的结合:HPLC、GC、TLC；注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证；有关物质的定量方式；分析方法的验证：专属性、灵敏度。（2）分析方法（专属性研究）：设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，证明能达到分离；不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离；原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离。（3）分析方法（专属性研究中存在问题）：破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）；遗漏了药物敏感条件下的破坏试验；缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰。（五）残留溶剂的检查：（1）残留溶剂研究的基本原则：确定残留溶剂的研究对象；残留溶剂分类及研究原则（2）研究结果的分析及质量标准的制定：残留溶剂表示方法：A.允许日接触量PDEB.浓度限度(%)=质量标准制定的一般原则及阶段性要求。五、小结：本文以药品质量标准的原则为依据，结合文献的信息，阐述了药品质量研究和质量标准制定的一般原则和内容要求，并建议药物