性早熟的临床诊断及治疗林汉华-ppt课件

性早熟的临床诊断及治疗（附病例解读）华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科教研室林汉华•性早熟是指性发育启动年龄显著提前（较正常儿童性发育年龄提前二个标准差以上）•女孩8岁前，男孩9岁（或10岁）前出现第二性征的发育。[青春发育年龄提前的年代趋势]初潮年龄•19世纪～20世纪中期美国和西欧从17岁提前至14岁北欧0.3岁/10年，法国0.17岁/10年•20世纪中期之后，增势减缓，有的反而后移。美国0.14岁/10年，法、德、俄国0.12岁/10年英国－0.14岁/10年，瑞士－0.12岁/10年但东欧、中国仍有提前趋势，其中关系最大的与BMI相关，提示发育与营养的关系。2000年，中国平均初潮年龄（汉族）城市为13.08岁乡村为13.43岁上海：0.5岁/10年天津：0.42～0.72岁/10年广州：1959～2000年（40年间）从14.38岁提前至12.33岁前25年0.61岁/10年后15年提前趋势锐降至0.12岁/10年[乳房发育年龄]•乳房发育年龄与初潮提前趋势不完全一致美国34个州3～12岁女孩的国家调查（PROS）白人平均9.96±1.82岁－2SD年龄6.3岁黑人平均8.87±1.93岁－2SD年龄5岁上海2019年调查平均10.2±1.8岁－2SD年龄6.6岁对女孩性早熟界介年龄（8岁）的经典标准提出挑战。[性早熟诊断界定年龄的争议]美国弗吉尼亚公共事业大学医学院Kaptowtz教授2019年提出修改建议：1.白人女孩7岁前，黑人女孩6岁前呈现第二性征（乳房/阴毛）视为早发育。2.白人女孩7～8岁，黑人女孩6～8岁发育，有以下情况需进一步随访和评估：骨龄超过年龄2年，预测FAH低于靶身高－2SD或低于150厘米，伴有CNS症状。3.男孩早熟年龄仍定为9岁，因器质性病变多，需详细评估。•对第一条争议较多是否适合其他西方国家？是否适合世界其他国家？•乳房发育年龄提前与初潮年龄的分离刺激乳房发育的因素可以是外周的，不一定代表下丘脑－垂体－卵巢轴的成熟。•女孩6～8岁发育并非都是“良性”Midyett2019年212例第二性征早现女孩（6～8岁），其中26例（12.3％）有内分泌疾病。一、下丘脑−垂体−性腺轴（HPG轴）的功能下丘脑→促性腺素释放激素GnRH↓促滤泡生成素FSH垂体→促性腺激素（Gn）↓促黄体激素LH卵巢→雌二醇（E2）、孕激素（P）或睾丸→睾丸酮（T）二、青春期的发动•青春期前小儿的HPG轴对性激素的敏感性较高，少量性激素已足以通过负反馈使Gn的释放处于较低的水平，HPG轴处于静止期。•临近青春发育期，敏感性降低，性激素的负反馈作用随之减弱，下丘脑GnRH分泌开始增加。•HPG轴功能发动的迟早与种族、营养代谢和心理状况等有关。相关的代谢信号有胰岛素生长因子-I（IGF-I）、转化上皮因子、瘦素（leptin）和兴奋性氨基酸，青春期发动是GnRH神经元呈多种细胞因子网络性激活的结果。•初潮的出现与必要的体重（脂肪含量）相关；•生殖中枢弓状核有Leptin受体mRNA的高度表达；子宫卵巢亦有Leptin受体mRNA的高度表达；•动物实验表明：正常鼠Leptin灌注可促进青春期发育；Leptin刺激离体大鼠下丘脑可释放GnRH，垂体释放FSH和LH。Leptin可能是青春期发育的启动因子•GH－IGF1轴对卵巢功能有促进作用GH↑→IGF1↑→卵泡增大IGF1可能是青春期发动的代谢信号青春发育启动的关键基因－GPR54•该基因定位于19号染色体•GPR54基因缺陷－家系原发性性腺发育不全（沙特阿拉伯）三、性早熟的分类和病因•真性性早熟中枢性性早熟（CPP）或GnRH依赖性性早熟•假性性早熟外周性性早熟或非GnRH依赖性性早熟•部分性性早熟或不完全性性早熟真性（GnRH依赖性、中枢性）性早熟1、特发性2、中枢神经系统异常①感染、损伤（外伤、手术、化疗）②肿瘤（星形细胞瘤、胶质瘤）③先天畸形（脑积水、中隔神经发育不良、错构瘤、鞍上囊肿等）3、特殊疾病：先天性甲低等假性（非GnRH依赖性、外周性）性早熟1、性腺肿瘤（卵巢、睾丸肿瘤）2、肾上腺肿瘤3、先天性肾上腺皮质增生4、外源性雌激素（误服避孕药、外用药）5、特殊疾病：McCune-Albight综合征（多发性骨纤维发育异常部分性（不完全性）性早熟•单纯性乳房早发育：非进行性，多发生于6m~2岁，有“小青春期”一说。•单纯性阴毛早发育：又称单纯性肾上腺早发育。•单纯性月经早现：确切病因不明，可以是MAS综合征和儿童期甲低发生性早熟的首发症状四、性早熟的诊断（一）临床表现：CPP的性发育遵循正常的规律；女孩：卵巢小滤泡—乳房发育—阴毛、外生殖器发育—初潮、腋毛；男孩：睾丸增大—阴囊变大—阴茎增长、增粗，阴毛—遗精、腋毛；身高和体重增长加速，骨骼成熟过快和骨骺提前融合。（二）相关的检查1、骨龄2、影像学检查①女孩盆腔B超：多个滤泡直径≥4mm，提示卵巢已开始发育；②CT或MRI检查：对年龄较小或发育进展快的女孩以及性早熟的男孩均需进行下丘脑、垂体MRI检查。3、HPG轴激素检查①LH、FSH的测定：LH水平增高是CPP的重要诊断依据，需用超敏感的免疫化学发光法（ICMAS）测定。LH在0.1~0.3IU/L提示进入青春期。②GnRH激发试验：仍是CPP诊断的重要手段，GnRH2.5~3µg/kg+NS2ml静脉注射（戈拉瑞林100ug/支）0,30,60分钟测LH,FSHLH峰值＞15IU/L（女），或25IU/L（男），LH/FSH＞0.7或峰值/基值＞3时，其性腺轴功能已经启动。4、肾上腺皮质激素测定•皮质醇•尿17-OH，17-KS•血17-OHP等五、性早熟的治疗真性性早熟的治疗•ICPP的治疗目的：①改善成人最终身向；②控制和减缓第二性征的成熟度和速度；③预防初潮早现；④恢复相应年龄应有的心理行为。药物：①甲孕酮：一般10~30mg/d；②GnRH类似物（GnRHa）：天然的GnRH第6位上的L-甘氨酸用另一氨基酸人工置换（如色氨酸、丝氨酸或亮氨酸），剂量50~60µg/kg，每4周一次。③对生长速率＜２５ｔｈ，联合使用r-hGH：刺激GH-IGF轴的活性，促进生长。r-hGH推荐剂量：0.15-0.20IU/kg.d•ＧｎＲＨａ的临床应用药物曲谱瑞林（达菲林、达必佳）D-色氨酸亮丙瑞林（抑那通）D-亮氨酸剂量30kg↑3.75mg肌肉注射或皮下注射，每4W一次30kg↓1.87mg肌肉注射或皮下注射，每4W一次首剂加倍首剂100ug/kg，2W后重复60-80ug/kg•目前尚有3个月缓释剂亮丙瑞林、曲谱瑞林：剂量11.25mg肌肉注射每3m一次另戈舍瑞林D-丝氨酸剂量10.8mg皮下埋植每3m一次12个月缓释剂组氨瑞林50mg皮下埋植每12m一次•疗程：疗程与改善成人身高疗效正相关2年的疗程可使成人Ht提高5cm左右目前主张女孩BA12.0~12.5岁男孩BA13.0~13.5岁时停药或BA=CA对于开始治疗时年龄较小者•疗效：能有效改善CPP的成人身高637例CPP女童Meta分析：75%的CPP达遗传靶身高范围；中山一院报道：96.6%（30个月）达遗传靶身高。•不良反应一过性HPGA轴兴奋，首剂后可发生撤退性阴道出血；头痛、潮热，持续短，不影响治疗；骨矿物质密度（BMD）减少或不变。•安全性不会导致体质量增加，不增加多囊卵巢综合征的发生；停药后HPGA轴功能恢复，月经于停药后2~24个月出现。GH与GnRHa联合治疗（一）GnRHa临床应用结果•其使垂体促性腺激素分泌得到有效抑制，从而使性早熟临床症状得到控制。•由于性激素水平降低，生长速率亦随之降低，防止了骨骺过早愈合。•由于其使性激素水平降低，同时可能存在GH－IGF－I轴的抑制。部分患者生长速率下降，其结果使最终身高仍得不到满意的改善。GH与GnRHa联合治疗（二）联合应用的临床意义：（1）可有效地抑制其垂体—性腺轴的功能，控制性早熟的症状发展，骨骺成熟速率减缓。（2）刺激GH-IGF1轴的活性。（3）弥补由于雌激素分泌过多引起的内源GH的分泌不足。•GH推荐剂量：0.15-0.20IU/kg/d随诊：观测身高、B超、骨龄、性激素等。GH与GnRHa联合治疗（三）•已有人观察在用GnRH类似物与hGH联合治疗前，及治疗6个月和治疗12个月时的效果显示：1．生长速率显著升高：治疗6个月时年均升高6.0cm±1.3cm／年，而联合治疗前年均升高为4cm（P0.001）。2．骨成熟进展减慢：与骨龄对照，身高增长更明显。3．血清IGF－l浓度明显增高。4．在联合治疗中，没有观察到不良反应，垂体—性腺轴仍处于抑制状态。假性性早熟的治疗1、病因治疗2、药物治疗酮康唑：阻碍性甾体的合成。每日剂量4-8mg/kg，分二次服用。环丙睾酮：较强抗雄性激素作用。每日剂量75-150mg/m²，分二次服用。病例一患者：林**，女CA：9岁9个月就诊时间：2019年3月主诉：月经初潮后一周病史：患儿一周前出现月经初潮。家长诉患儿7岁左右出现乳房发育，未出现明显身高增长加速史。曾在外院就诊，期间未进行干预治疗。否认外源性雌激素接触史。出生史无异常，无特殊既往史及类似家族史，一般情况良好。查体：身高：137.5cm按9岁(=75th)按10岁（25—50th）父：163cm母：153cm靶：152±4cm。心、肺、腹正常。双乳B4期。辅检：LH：9.24，FSH：8.3，E2：:23.73，LH/FSH1,BA:11岁诊断：CPP处理：1、查子宫、卵巢B超2、下丘脑、垂体MRI检查2019年3月10日复诊B超：左右卵巢分别为2.7x2.1、1.4x1.1，左侧可见卵泡为1.0x1.1垂体MRI示：垂体腺体稍增大，不排除垂体腺瘤。诊断：CPP处理：GnRHa干预治疗3.75mg肌肉注射Q4w2019年6月9日复诊一般情况可。CA:10岁已用GnRHa3针，未来例假辅助检查：B超：卵巢：左2.3x1.1右1.9x1.0双侧卵巢可见卵泡，并可见陶氏腔积液查体：心、肺、腹正常。双乳B4期身高：139.2cm（25th-50th）ΔH:1.7cm/3m处理：1、继用GnRHa3.75mg肌肉注射Q4w2、三个月后复查BA2019年9月15日复诊已用GnRHa6针CA=1O岁4个月BA=11—12岁体检：身高：139.5cm(≈50th)ΔH:0.3cm/3m一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B4期处理：1、继用GnRHa3.75mg肌肉注射Q4w2、善存片1#poQd3、建议r-hGh干预2019年10月13日复诊已用GnRHa7针垂体MRI会诊意见：未见明显异常信号源，垂体隆起、增高，考虑垂体增生体检：身高：139.5cm(≈50th)体重：34.5kg一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B4期处理：1、继用GnRHa3.75mg+善存片2、加用r-hGh5U皮下注射Qd3、定期复查垂体MRI2019年12月19日CPP复诊已用GnRHa8针，加用r-hGh整2个月，期间无自觉不适，一般情况可。CA：10岁半体检：身高：141.3cmΔH:1.8cm/2m心、肺、腹正常。双乳B3→B4期处理：1、继用GnRHa3.75mg+善存片2、加用r-hGh5U皮下注射Qd2009年2月23日CPP复诊已用GnRHa12针，一般情况可。CA：10岁8个月BA：12岁体检：身高：142cm（≈25th，按10半计算）ΔH:0.5cm/1m体重：35kg心、肺、腹正常。双乳B3→B4期处理：1、建议停用GnRHa2、善存片1#poQd3、继续r-hGh干预治疗，方案同前患者，高**，女，就诊时间：2009年10月8号年龄：9岁10个月骨龄：11岁诊断：CPP治疗中GnRHa治疗6针后因为生长速率比较低，建议联合GH一起使用，剂量：6.6IU/d,治疗后平均1cm/1m病例二2009年10月8日双乳增大2年余父：165cm母：160cm靶：156.5±4cm体检：身高：135.5cm（按9岁50th-75th；按10岁25