5-XXXX0912-聚乙二醇脂质体在肿瘤治疗中的价值

聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）脂质体）脂质体在肿瘤治疗中的价值在肿瘤治疗中的价值哈尔滨医科大学附属第四医院吴玉波主要内容主要内容脂质体简介脂质体简介11聚乙二醇（PEG）脂质体聚乙二醇（PEG）脂质体22PEG脂质体在肿瘤治疗中的价值PEG脂质体在肿瘤治疗中的价值33什么是脂质体什么是脂质体定义：定义：脂质体脂质体（（liposomesliposomes））是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微小囊泡。形成：是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，组成膜的双分子膜之间为亲脂性，膜厚度约4nm。脂质体的结构脂质体的结构疏水尾部亲水性药物包封于脂质体内部亲水性区域疏水性药物包封于脂质双分子层中疏水性区域亲水头部磷脂为主要膜材，由一个亲水的头部和两个疏水的尾部组成。脂质体的结构脂质体的结构亲水性药物亲水性药物磷脂双分子层磷脂双分子层LipidMembraneLipidMembrane胆固醇胆固醇胆固醇是流动性调节剂。可使磷脂流动性变小，使脂质体的结构更坚固，在血液循环过程中不会因磷脂流动性大而使被包封的药物溢出，直至抵达靶组织后方才释放。脂质体的分类脂质体的分类静脉给药脂质体、口服给药脂质体、经皮给药脂质体、黏膜给药脂质体等给药途径正电荷脂质体、负电荷脂质体、中性脂质体荷电性热敏感性脂质体、pH敏感脂质体、长循环脂质体等特殊性能脂质体普通脂质体结构性能多囊脂质体（粒径5-50μm）多室（层）脂质体（粒径0.1-5μm）小单室脂质体（粒径20-80nm）大单室脂质体（粒径0.1-1μm）单室（层）脂质体结构类型脂质体的优点脂质体的优点生物生物相容性相容性细胞细胞亲和性亲和性长效性长效性增强药物增强药物稳定性稳定性降低药降低药物毒性物毒性同时搭载同时搭载亲水、亲亲水、亲脂药物脂药物优势优势临床已经应用的脂质体药物临床已经应用的脂质体药物•普通脂质体制剂注射用紫杉醇脂质体注射用两性霉素B脂质体•PEG修饰的脂质体制剂盐酸多柔比星脂质体注射液主要内容主要内容脂质体简介脂质体简介11聚乙二醇（PEG）脂质体聚乙二醇（PEG）脂质体22PEG脂质体在肿瘤治疗中的价值PEG脂质体在肿瘤治疗中的价值33脂质体的不足脂质体的不足1稳定性差储存期限短2脂质材料易被降解，药物易渗漏3易被网状内皮系统(RES)迅速清除聚乙二醇（PEG）修饰脂质体聚乙二醇（PEG）修饰脂质体聚乙二醇极性的聚乙二醇增强了脂质体膜的亲水性，减少了血浆蛋白与脂质体膜的相互作用，阻止网状内皮系统细胞对脂质体的摄取，从而延长了脂质体的体内循环时间。多柔比星脂质体的结构多柔比星脂质体的结构多柔比星多柔比星DoxorubicinDoxorubicin磷脂双分子层磷脂双分子层LipidMembraneLipidMembrane聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG））85-100nm85-100nm胆固醇胆固醇隐形脂质体隐形脂质体PEG修饰后可逃避免疫系统延长循环时间隐形脂质体药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态药物不断向肿瘤组织富集血浆蛋白血浆蛋白粒径控制粒径控制85-100nm普遍使用摩尔比为5%～7%的PEG-lipid衍生物来修饰脂质体实验测得的5%的PEG有效保护层的厚度大约为5nm多柔比星脂质体粒径控制在85-100nmOpsonization,biodistribution,andpharmacokineticsofpolymericnanoparticlesIntJPharm,2006,307:93−102.向肿瘤组织靶向性富集向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮From:Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)细胞间隙不到40nm肿瘤组织血管内皮血管壁上形成筛状空洞直径超过500nm向肿瘤组织靶向性富集实际观测向肿瘤组织靶向性富集实际观测•静脉注射90分钟后，多柔比星脂质体开始明显在肿瘤组织血管周边富集。•Hot-spotfluorescencecharacterizesheterogeneouspermeabilityoftumormicrovasculature多柔比星脂质体（PLD）的药代动力学多柔比星脂质体（PLD）的药代动力学PLDVSDOXN=7,单次注射,50mg/m2较长的循环时间，较慢的消除。较小的分布容积和较大的血药浓度曲线下的面积（AUC）。给药50mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。CancerRes.1994Feb15;54(4):987-92血液中相对稳定85-100nmPEG亲水保护层显著降低心脏毒性和脱发、骨髓抑制不能通过正常血管内皮间隙（≤40nm）到达正常组织靶向性地通过肿瘤新生血管内皮间隙（≥500nm）到达肿瘤组织•极大增强抗肿瘤活性•逆转以P-gp膜蛋白泵为主导的多药耐药血浆中93%-98%PLD形式存在，在抵达肿瘤组织后才释放。极少被正常组织摄取肿瘤组织药物浓度/正常组织药物浓度＞＞2020倍倍向肿瘤组织蓄积逃避RES系统的识别清除，超长循环时间结构和药代动力学优势结构和药代动力学优势在人体中的作用途径在人体中的作用途径A.A.静脉注射进入血液循环保持稳定静脉注射进入血液循环保持稳定B.B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长C.C.穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集D.D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用多柔比星在肿瘤组织中释放作用主要内容主要内容脂质体简介脂质体简介11聚乙二醇（PEG）脂质体聚乙二醇（PEG）脂质体22PEG脂质体在肿瘤治疗中的价值PEG脂质体在肿瘤治疗中的价值33用药方法PLD组：50mg/m2，28天为1周期DOX组：60mg/m2，21天为1周期观察人数PLD组：254人DOX组：255人观察目标无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）毒副作用：心脏毒性、骨髓抑制、脱发用药方法观察人数观察目标AnnalsofOncology15(2004):440–449PLD与DOX单药治疗乳腺癌的临床研究研究结果—无进展生存期（PFS）生存时间（OS）研究结果—无进展生存期（PFS）生存时间（OS）无进展生存时间(PFS)比较HR=1.00(95%CIforHR0.82–1.22)AnnalsofOncology15(2004):440–449两组PFS比较两组OS比较HR=0.94(95%CIforHR0.74–1.19)PLD50mg/m2四周方案与DOX60mg/m2三周方案等效PLD组患者发生心脏事件的风险显著低于DOX组（P0.001）当累积剂量450mg/m2时，PLD组的患者发生心脏事件的风险并未增加。DOXPLDPLD心脏安全性明显优于DOX研究结果—不良反应两组心脏事件发生率的比较2%4%9%1%1%8%2%1.5%53%37%31%19%研究结果—不良反应PLD与DOX对骨髓抑制的比较PLD与DOX恶心呕吐反应的比较PLD的骨髓抑制与恶心呕吐的不良反应的发生显著低于DOX100%80%60%40%20%0%100%96%61%74%70%DOX+紫杉醇DOX+环磷酰胺DOX+多西他赛多西他赛DOXPLD3%－7%*O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449andKelleretal.JClinOncol.2004;22:3893-3901.研究结果—不良反应多柔比星脂质体的治疗优势多柔比星脂质体的治疗优势应用广泛适应症毒性小•心脏毒性小•恶心、呕吐，骨髓抑制等不良反应少疗效更好•肿瘤局部药物浓度更高•抗肿瘤活性更强•能部分逆转以P-gp膜蛋白泵为主导的多药耐药小结小结PEG修饰的脂质体，可以逃避免疫系统的识别，延长在血液系统中的循环时间。脂质体的研究已从单一脂质体向多功能脂质体方向发展，如：pH敏感脂质体、长循环脂质体等。PEG修饰的脂质体,能部分逆转以P-gp膜蛋白泵为主导的多药耐药。聚乙二醇多柔比星脂质体高效低毒，将替代传统多柔比星治疗肿瘤。