败血症(2014)

败血症SEPTICEMIA李娟郑州大学第一附属医院感染科*SandsKEetal.JAMA.1997;278:234-40;†Basedondataforsepticemia.§MurphySL.NationalVitalStatisticsReports.‡AngusDCetal.CritCareMed.2001(InPress);reflectshospital-widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure.敗血症人类面临的重大挑战全球发病率和病死率的主要原因–美国非心脏病ICU最主要死亡原因*–美国所有死亡原因中排第11位†§美国每年至少有750,000例发生严重败血症‡其中，每天至少有500位患者死于该病‡定义败血症(septicemia):病原菌侵入血流并迅速繁殖后，产生大量毒素和其他代谢产物所引起的急性全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)。临床上主要表现为寒战、高热，心动过速，呼吸急促，皮疹，关节肿痛和肝脾肿大等，严重者可出现急性器官功能障碍，称之为重型败血症。病情进一步加重后可发展为感染性休克、弥散性血管内凝血(DIC)和多器官衰竭菌血症(bacteremia):细菌在血流中短暂出现的现象，一般无明显毒血症表现定义全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS):人体对各种损害因素所引起的全身性炎症反应，临床上符合以下两条或两条以上：1）体温38°C或36°C；2）心率90次/分；3）呼吸20次/分或CO2分压32mmHg；4）白细胞计数12X109/L或4X109/L或不成熟粒细胞10％等Sepsis(脓毒症)：由病原微生物感染所引起的SIRSSIRSSIRS:反应临床非特异性表现,符合以下条件2条以上者:–体温38°C或36°C–心率90次/分–呼吸20/min–白细胞计数12,000/mL,或4,000/mL,或不成熟中性粒细胞10%近年有依据表明凝血功能障碍也应作为条件之一Adaptedfrom:BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.OpalSMetal.CritCareMed.2000;28:S81-2.病原菌二、病原学革兰氏阳性球菌(40%)：葡萄球菌、肠球菌和链球菌革兰氏阴性细菌(35～40%)：大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、假单孢菌属等。厌氧菌(5～7%)：脆弱类杆菌、梭状芽孢杆菌真菌(7～10%)：以白念珠菌多见其它(5%):李斯特杆菌,条件致病菌（一）致病菌的变迁早在20世纪70年代及80年代初期，最常见致病菌为大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌（金葡菌）、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，其中以革兰阴性杆菌败血症为主，在致病菌中所占比例达70%以上但在80年代中后期及90年代，最常见的致病菌则为金葡菌、大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌属、克雷伯菌属，其中革兰阳性球菌败血症呈显著上升趋势。在某些感染中，如中性粒细胞减少症患者并发败血症时，葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属等革兰阳性球菌所占比例甚至可高达68%不同地区以及抗菌药物应用情况不同，其致病菌所占比例也有很大差异。目前大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、不动杆菌属及假单胞菌属等革兰阴性菌仍占重要地位（一）致病菌的变迁葡萄球菌败血症的显著增加也应高度重视厌氧菌败血症也不容忽视，虽然所占比例曾一度下降，但近年来又开始增多，除了腹腔感染、外科手术、妇产科疾病等过去常见因素外，又出现了一些新的特点，如老年人居多，且半数为恶性肿瘤患者，尤以血液系统和消化道恶性肿瘤多见，其次为泌尿系统肿瘤，可能与免疫抑制剂的大量使用有关。病原菌仍以脆弱拟杆菌为主，但梭菌属及消化链球菌属也开始增多，而甲硝唑对消化链球菌属的抗菌活性在下降值得注意的是20世纪90年代以来，医院真菌败血症呈显著增多趋势，免疫低下患者医院感染败血症中约占5％～12％,以白念珠菌属为主，但非白念珠菌（如光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌等）所占比例在逐渐扩大（二）致病菌的耐药性早在20世纪70年代初，由于广谱青霉素和第1代头孢菌素的应用，临床开始出现革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶以及由此引起的耐药性问题20世纪80年代以后，因各种头孢菌素及超广谱β内酰胺类新品种的广泛应用，导致革兰阴性细菌不断产生新的β内酰胺酶，出现多重耐药菌株，还能在医院内迅速传播医院感染败血症中革兰阴性菌株产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)和AmpC酶者尤为突出近年来还出现一些泛耐药革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵菌），再次引起临床的极大关注（二）致病菌的耐药性ESBLs可以破坏大多数β内酰胺类抗生素，产ESBLs细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见，我国大多数地区的检出率在13％～50％之间，部分经济发达地区更甚产AmpC酶细菌往往表现为对所有的第3代头孢菌素、头霉素、氨曲南等耐药，克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦3种酶抑制剂对AmpC酶的抑制作用也很差。临床常见的高产AmpC酶细菌有肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属、不动杆菌属及铜绿假单胞菌等MDR（多重耐药）3/10指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的10类抗菌药物中的至少3类耐药XDR（泛耐药）8/10指细菌除对多粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的8类抗菌药物均不同程度耐药PDR（泛耐药）10/10对临床上常见的10类抗菌药物均不同程度耐药泛耐药鲍曼不动杆菌（二）致病菌的耐药性革兰阳性球菌中葡萄球菌和肠球菌耐药性亦明显增加，近年在美国医院感染败血症中，甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）占凝固酶阴性葡萄球菌的73％～86％，甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）占金葡菌的27％～31％，而在70年代仅占5％，80年代占24％。国内近来有报道医院感染金葡菌败血症中约50%以上为MRSA肠球菌耐药性也呈上升趋势，尤其是出现了万古霉素耐药肠球菌（VRE）给临床治疗带来了困难。国外学者报道1988～1989年间VRE仅占血行感染肠球菌分离株的0.3％，而1997年则达14.1％，其中又仅以屎肠球菌为多近年来还出现的对万古霉素中介敏感的金葡菌（VISA）以及耐万古霉素金葡菌（VRSA），给临床带来极大的挑战（二）致病菌的耐药性肺炎链球菌、草绿色链球菌和溶血性链球菌对青霉素敏感性呈下降趋势，前三者对青霉素敏感率分别降至63.9％、79.4%和84.3％，更有约10％草绿色链球菌对万古霉素呈耐药。链球菌属对大环内酯类抗生素的敏感性亦下降白念珠菌大多对两性霉素B、氟胞嘧啶敏感，对氟康唑的耐药性略有增长，耐药率随地区而异，自2.9％～20％不等，而非白念珠菌对氟康唑的抗菌活性在下降（三）致病菌的种类与原发感染病灶、入侵途径的关系通常由皮肤软组织、手术后伤口感染引起的败血症，以葡萄球菌属最为常见泌尿道感染所致败血症常见病原菌为大肠埃希菌、变形杆菌属、肠球菌属等若为留置导尿、尿路手术后败血症，可能致病菌为肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、肠球菌属和真菌腹腔、盆腔、肝胆系统的可能致病菌为肠杆菌科细菌和厌氧菌严重烧伤后败血症致病菌以葡萄球菌属、铜绿假单胞菌多见，也可为肠杆菌科细菌及真菌等（三）致病菌的种类与原发感染病灶、入侵途径的关系应用导管及输液装置者可能有葡萄球菌属、肠杆菌属、念珠菌属肺部感染所致败血症因感染方式不同，其致病菌也有所不同，社区获得性肺炎者致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌等；医院获得性肺炎者致病菌主要为革兰阴性杆菌；而医院吸入性肺炎的致病菌还应包括厌氧菌；若为气管切开或使用机械通气患者，可能致病菌为肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金葡菌复数菌败血症，即有两种或两种以上致病菌同时或先后感染，多见于严重烧伤或免疫功能严重低下者（四）不同人群感染致病菌的区别成人因肺部、泌尿生殖系统及胆系感染多见，所以肠杆菌科细菌、肠球菌属及厌氧菌所致败血症较小儿多见儿童中则以肺炎链球菌、金葡菌、大肠埃希菌败血症更为常见新生儿免疫防御功能未完善，细菌入侵门户多，其病原菌以表皮葡萄球菌、金葡菌、B组溶血性链球菌、大肠埃希菌多见女性由于尿路感染多于男性，因此大肠埃希菌败血症明显较男性为多（四）不同人群感染致病菌的区别社区感染败血症：肺炎链球菌、大肠埃希菌、葡萄球菌、链球菌、沙门菌属、变形杆菌、流感杆菌、肠球菌等医院散发感染败血症的病原菌主要为凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌、肠杆菌属、肠球菌属、念珠菌属、大肠埃希菌、假单胞菌等所致医院局部流行菌株败血症主要为假单胞菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌、肠球菌、念珠菌，其耐药性增高也最显著，尤其是重症监护室（ICU）中获得的病原菌免疫缺损患者特别是中性粒细胞减少者,易发生耐药的革兰阴性杆菌、葡萄球菌属和真菌败血症发病机制发病机制发病机制人体因素败血症N减少或缺乏激素、广谱抗菌素严重原发病创伤操作病原菌的作用革兰阴性菌----内毒素、外毒素、蛋白酶；革兰阳性菌----外毒素、肠毒素、磷壁酸；（二）机体的炎症反应炎症介质的释放：病原微生物及其产物引起的炎症介质的过度表达，是导致败血症、感染性休克、多器官功能障碍发生、发展的主要原因NO的毒性作用PMN引起的组织损伤凝血途径的激活NO的毒性作用NO激活可溶性鸟苷酸环化酶，引起血管平滑肌扩张及降低收缩的反应性，造成顽固性低血压的发生和心肌收缩性的抑制并可增加血管通透性抑制线粒体呼吸降低血管平滑肌反应性增强内毒素对内皮细胞的损害PMN引起的组织损伤PMN在感染部位的微血管中大量聚集，造成微循环的机械性阻塞，加重组织的缺血、缺氧PMN来源的介质在组织损伤中也起着重要作用，包括活性氧代谢产物（如羟基自由基、过氧化氢、单线态氧、超氧阴离子）、脂类介质（白三烯和血小板活化因子等）、蛋白酶类（如弹性蛋白酶、胶原酶等）TNF可促进PMN聚集，并激活PMN产生各种炎症介质，进一步加重组织的损伤凝血途径的激活LPS、TNF、IL-1增加组织因子在内皮细胞和单核细胞的表达，继之激活外源性凝血途径蛋白酶、氧自由基可引起弥漫性血管内皮细胞损伤，广泛暴露下层的胶原基质，触发内源性凝血途径，导致纤维蛋白沉积和血栓形成TNF抑制组织纤溶酶原活化，导致纤溶系统活性下降病理变化毒素--组织和器官细胞变性，可发生浊肿、坏死和脂肪变性毛细血管损伤—皮肤和粘膜瘀点、皮疹单核-巨噬细胞增生活跃，肝脾均可增大肺、肝、肾、皮下组织迁徙性脓肿心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎等临床表现败血症的共同点（一）毒血症发热和寒战是败血症的常见症状，热型以弛张热和间歇热多见，少数呈稽留热、不规则热或双峰热，后者多见于革兰阴性杆菌败血症部分病人体温不升甚至低于正常，以老年体弱者、慢性重症疾病及免疫力严重低下者多见，且预后不佳一般全身感染症状严重，可伴有全身不适、肌肉酸痛，食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹泻，头晕、头痛、神志淡漠、烦躁、谵妄或昏迷，贫血、肝脾肿大，严重者可出现黄疽、中毒性心肌炎、急性肾衰竭、DIC等（二）过度换气和精神状态改变是败血症极其重要的早期体征，甚至可出现在发热、寒战前由于过度换气，可导致呼吸性碱中毒早期精神状态改变仅表现为定向障碍或性格改变，后期可出现显著的感觉迟钝，甚至昏迷常无神经系统的定位体征，精神状态改变尤易发生于婴幼儿、老年人及原有中枢神经系统疾患者（三）皮疹部分患者可出现皮肤损害，表现多种多样，以瘀点最为多见，多分布于躯干、四肢、眼结膜、口腔粘膜等处，为数不多葡萄球菌和链球菌败血症可有瘀点、猩红热样皮疹、脓疱疹等铜绿假单胞菌败血症可出现“牛眼样”皮损，称为坏疽性深脓疱(e