乙肝相关性肾炎的病理诊断及治疗进展

乙肝相关性肾炎病理诊断及治疗进展•1970年，Gocke等首先报道了乙型肝炎病毒感染可以导致结节性多动脉炎(PAN)发生并引起肾脏损害•1971年，Combes等报道一例输血后肝炎患者，16个月后发生肾病综合征，病理证实为膜性肾病，并在肾小球内发现HBsAg沉积，提示HBV抗原与肾小球肾炎有关•1989年10月，由国内有关专家召开了乙型肝炎相关性肾炎专题研讨会，命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎(HepatitisBvirusassociatedglomerulonephritis)。流行病学•全世界大约有4.0亿人口感染有HBV，在这些感染者中约高达16%的人群存在肝外表现，其中，肾小球肾炎占3%。•我国HBV携带者高达10%-15%，同时伴发肾小球肾炎的发生率为6.8%-20%。•慢性HBV感染有着明显的地域分布特点。我国、东南亚及热带非洲等地区为高流行地区。发病机制循环免疫复合物和原位免疫复合物沉积---HBV-GN的主要发病机制。1）循环免疫复合物沉积：人体一旦感染HBV后，机体可在循环中依次产生抗HBC抗体，抗HBe抗体及抗HBs抗体，从而形成相应的免疫复合物沉积于肾组织，并通过激活补体和免疫球蛋白导致肾脏损伤。2）原位免疫复合物沉积：Lai等报道HBV-GN上皮下沉积的主要致病抗原为HBeAg，故认为以该抗原成分为主的原位免疫复合物的沉积参与了HBV-GN的发病。病毒直接感染肾脏所致损伤•在HBV-GN的肾小球内皮细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞中均能检测出HBV-DNA,阳性率为66.7%~85％。•已知HBcAg不会出现在血循环中，但有学者发现肾组织中HBcAg的阳性率较高，认为HBcAg与HBV-DNA的存在密切相关，同时研究提示：在肾单位和肾间质中HBVDNA存在时间越长，HBV-GN患者的临床表现越重。病毒变异与肾组织损伤之间的关系•病毒的抗原变异使机体的免疫系统对之无法识别，从而导致感染持续存在，最近亦有学者报道，HBVS基因突变可能与HBV-GN的发病有关。遗传因素•国内外学者均认为HBV-GN与人类白细胞抗原之间有一定的关联•据报道：HBV-GN患者肾组织HLA-Ⅱ抗原阳性细胞数显著高于原发性肾小球肾炎及健康对照组，说明肾组织HLA-Ⅱ类强烈表达者易发生HBV-GN•park等学者研究表明：不同的HLA-DR2等位基因与不同的HBV-GN病理亚型有关，DRB1*1502与膜增性肾小球肾炎有关，DRB1*1501与膜性肾病有关，DQB1*0601也与乙肝相关性膜增生性肾小球肾炎有关•Bhimma等提示HLA-Ⅱ类抗原中DQB1*0603基因可能是黑人儿童HBV-MN的易感基因免疫系统调节紊乱•Lin等发现乙肝相关性模性肾病（HBV-MN）患者CTL的活性较HBV携带者低，前者的IL-2、IFN-γ水平亦均较HBV携带者低，但IL-10水平较后者高，提示HBV-MN患者对免疫复合物的清除障碍。•儿童HBV-GN发病率较成人高可能与儿童免疫清除系统发育不健全有关，随着免疫系统功能逐渐发育完善,部分患儿的肾病可获得自发缓解，这一事实也证实了免疫系统功能缺陷可能为HBV-GN的发病机制之一自身免疫反应•在40%以上的狼疮肾炎的肾组织中可找到HBV抗原，其与HBV-GN在病理表现上有时十分相似，免疫荧光检查亦可出现“满堂红”现象，故提示两者在发病机制上可能有相似之处。临床表现•儿童和青少年多见，男性远多于女性，约为3.8：1。临床表现为肾病综合征或蛋白尿，可伴有镜下血尿。高血压发生率小于25％。多垂直传播，少有活动性肝炎病史。•在成人，血尿明显，约40％有高血压，20％肾功能不全，常有肝炎感染史，多在感染后6个月到几年内发病。15-64％有血补体下降。血清免疫学检查，几乎都有HBsAg和抗HBc阳性，60-80％HBeAg阳性。•东亚地区HBV-GN的临床特点与世界其他区域的有所差异，泰国HBV-GN以无症状性血尿为主要临床表现，其次为水肿及高血压。预后•乙肝相关性膜性肾炎有自发缓解的可能，尤其是在儿童和青少年。•有报道约50％的儿童患者在6个月内自发缓解。Gilbert报道在70例儿童乙肝相关性膜性肾炎患者中，平均蛋白尿时间为30个月，4年有64％可以缓解，而10年时有84％可以缓解，2.5％发展为肾衰竭。诊断•乙肝相关性肾炎的诊断必须具备以下三条：(1)血清学HBV抗原阳性，(2)有肾小球肾炎的表现并除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病，(3)肾组织病理找到HBV抗原。第三条为必需条件。病理•肾脏病理形态学表现多样，可见膜性肾病（MN）、膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、IgA肾病（IgAN）、局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），局灶节段性系膜增生性肾小球肾炎（FsPGN）、微小病变性肾小球肾炎（MCD）、硬化性肾小球肾炎（SGN）•MN最常见，但未成人组比例更高，MPGN在成人患者中明显更多见•半数以上免疫组化显示免疫复合物类沉积似“满堂亮”者肾内小动脉病变•病理表现以动脉管壁增厚最常见，动脉透明样变、纤维化及洋葱皮样改变也不少见。•不同类型的肾脏病理患者其肾内小动脉病变发生率及严重程度各不同，SGN、MPGN肾内小动脉病变发生率最高，程度也较重，FSGS、IgAN及MN次之，其余类型也都能见到血管病变，但发生率和程度都较轻治疗目前尚无特效治疗方法•抗病毒治疗•免疫抑制剂•中药抗病毒治疗原则•中国、欧洲、美国以及亚太肝病协会制定的指南均将ALT水平升高和(或)肝组织炎症坏死作为慢性乙型肝炎患者开始抗病毒治疗的关键因素。•HBV-GN的抗病毒治疗也应该参考和遵循此原则。但需长期用糖皮质激素等免疫抑制药物，相当部分患者可发生HBV的再激活，严重者可导致肝功能衰竭甚至死亡。因此，这类患者则不论血清HBV-DNA水平如何均需抗病毒治疗。目前公认的抗病毒治疗药物有两类。一、短程治疗，以获得持续应答和长期缓解，这类药物以干扰素为代表；二、长期维持治疗，以核苷(酸)类药物为代表干扰素不直接杀灭病毒，通过受体激活细胞的抗病毒和免疫调节作用。•推荐治疗剂量：500万u，每周3次，皮下注射，疗程4—6月。•不良反应有：流感样症状，骨髓抑制，抑郁，自身免疫病等。•优点：对HBV感染具有抗病毒和免疫调控双重作用。HBeAg血清转换率较高，少部分获得持续HBV-DNA低于检测水平的患者有可能出现HBsAg的阴转•缺点：发热、白细胞减少、精神压抑等不良反应发生率较高，其免疫增强作用使其不适宜于自身免疫性疾病治疗，干扰素在HBV-GN治疗中受限。核苷(酸)类药物•已应用于临床的有5种，拉米夫定，恩替卡韦和替比夫定属核苷类似物；阿德福韦和替诺福韦属核苷酸类似物，其中替诺福韦尚未在我国批准上市用于抗HBV治疗。•拉米夫定、替比夫定、阿德福韦较早应用于临床，因其DNA多聚酶只要有1～2个基因位点发生变异就可发生病毒复制，属低-中度耐药基因屏障药物，目前指南建议将其作为第二线抗HBV药物。•恩替卡韦、替诺福韦因其DNA多聚酶需累积产生3个基因位点变异，才可发生病毒复制，属高度耐药基因屏障药物，目前世界绝大部分指南推荐其作为一线抗HBV药物。拉米夫定•主要适用于治疗前ALT水平较高，HBVDNA水平较低的患者，可在使用糖皮质激素或其他细胞毒药物前2～4周前使用。•推荐用法：100mg，每日一次，疗程至少一年。无不良反应可延长至HBeAg／抗HBe血清转换，斑点杂交法HBV-DNA阴性(或PCR法病毒载量小于105拷贝／ml)，然后继用6个月。阿德福韦酯•阿德福韦酯耐药发生率稍低于拉米夫定、替比夫定。•抑制病毒能力相对较弱，起效相对较慢，大剂量使用时有肾脏毒性作用，适用拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦耐药的替代或联合治疗。•治疗过程中应注意肾功能的观察，肾功能不全患者用药量亦应根据肾小球滤过率作适当调整。恩替卡韦•2005年获FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎,是一种很强抑制乙型肝炎病毒复制的核苷类抗病毒药物。2009年第4版《慢性乙型肝炎临床指南》推荐将恩替卡韦作为治疗HBV的一线药物。•有学者给予1例HBV-MN成年患者干扰素治疗未见好转后,改为恩替卡韦单一治疗2月后,获得完全缓解。•恩替卡韦能强效抑制HBV的DNA聚合酶，迅速降低体内HBV复制水平，无肾毒性，具高耐药基因屏障，病毒变异的发生率低。•恩替卡韦能较好地防止非活动性HBsAg携带的肾移植受者HBV的再激活，对乙肝相关性肾炎有良好的肝、肾保护作用。•对于HBV-GN患者如果不考虑经济负担，无论HBV感染处于何种类型，均可作为首选。替诺福韦•抗HBV作用明显优于阿德福韦。替诺福韦与阿德福韦比较，HBV-DNA转阴率为93％：63％。替诺福韦耐药率发生低，患者累计治疗5年未发现临床耐药，更不清楚会有何种HBV基因位点变异方式。但已有报道替诺福韦可引起范可尼综合征和肾衰竭。•尽管替诺福韦抗HBV强效，耐药发生率低，因为潜在的肾毒性，一些专家建议尽量避免使用于HBV相关性肾损害患者。•单纯的抗病毒治疗是普遍认为的有效治疗方式•Fabrizi等对干扰素治疗HBV-GN的疗效及安全性进行了Meta分析，结果显示蛋白尿的持续缓解率达50%，且停药6个月以上病情稳定；•张渝等相继对抗病毒治疗HBV-GN的疗效进行了系统评价，结果均证明了抗病毒IFN-α和拉米夫定）治疗能有效缓解蛋白尿、促进HBeAg的血清学转换、抑制HBV复制。激素治疗•在HBV-GN的治疗中，激素的作用目前尚无统一观点。多数学者认为，激素及其类似物可延缓宿主对HBV的清除能力，乙肝病毒复制增强，从而加重肝肾的损伤。•张渝对单纯激素治疗HBV-GN的疗效进行了系统评价，结果显示治疗组与对照组相较差异无统计学意义•一部分临床学者认为激素或免疫抑制剂能有效阻止HBV-GN肾功能恶化。•Xiao-YongZheng首次对激素或免疫抑制剂与抗病毒联合治疗HBV-GN的疗效进行了Meta分析，结果显示蛋白尿的缓解率达到83%，且能显著提高血清白蛋白水平，整个随访过程中无肝肾功能损害及HBV复制加剧。•但这项研究为基于自身的前后对照研究，因此可信度较低★因此大多研究认为在HBeAg阴性、肝功基本正常、HBVDNA阴性或者滴度较低的情况下,肾活检证实为HBV-MN的患者,可考虑小剂量短疗程（小于8周）激素联合免疫抑制剂和(或)抗病毒治疗,同时给予利尿消肿、保护肝功、抗凝等对症支持治疗,定期监测患者肝功、肾功、HBVDNA、乙肝标志物等。霉酚酸酯治疗•霉酚酸酯（MMF）作为一种新型免疫抑制剂已用于各种原发及继发性肾小球疾病的治疗；•有学者研究观察到霉酚酸酯能抑制HBV的复制.但霉酚酸酯在治疗乙肝相关性肾病上因其病理类型不同，疗效也不同，对系膜增生性及膜性肾病起效快、疗效好，对系膜毛细血管性肾炎次之，对局灶阶段性肾小球硬化较差。•目前对于骁悉治疗HBV-MN的机制、适应证、不良反应、预后等方面的研究较少,有待进一步多中心、随机、对照试验探索。钙神经蛋白抑制剂•主要包括环孢霉素和普乐可复(FK-506)•FK-506免疫抑制作用是环孢霉素的32~100倍,且具有较低的肝肾毒性、而且具有亲肝效应,可促进肝细胞的再生和修复•虽然多项研究发现FK506对激素抵抗性膜性肾病患者、对细胞毒药物不能耐受的膜性肾病患者、对膜性狼疮性肾炎患者和儿童膜性肾病患者都有显著疗效。但HBV-MN作为膜性肾病的一种,普乐可复对其是否能收到类似的效果,目前尚缺乏足够研究来氟米特•来氟米特是一种新型的具有抗增殖活性的异恶唑类免疫抑制剂。•尽管国外学者在体外实验中发现来氟米特会导致乙肝病毒复制的增加,但在临床试验中发现,给14例HBV-GN成年患者用来氟米特、泼尼松和拉米夫定联合治疗3个月后,完全缓解5例(35.7%),部分缓解7例(50%),总有效率85.7%•但由于目前研究该领域文章较少,其机制、疗效、剂量等有仍存在诸多争议联合治疗•单药治疗HBV-GN具有一定的局限性，联合用药已成为研究热点。•孙希平等研究了用阿德福韦酯加糖皮质激素治疗29例乙