乙肝诊治

乙型肝炎诊治规范上海浦东新区传染病医院2014年9月内容要点乙型肝炎的基本概况乙型肝炎的治疗乙型肝炎的诊断全球乙肝流行状况WHOandCDCfactsheets,availableat世界人口60亿约20亿人具有HBV感染的证据3.5亿慢性HBV感染者6%~20%将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌我国乙肝流行情况卫生部网站2006年全国乙肝血清流行病学调查表明，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%中国慢性HBV感染人数大约9300万人，其中慢性乙肝患者2000余万例全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例由乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙类传染病HBV持续感染引起肝脏炎症和坏死临床表现为疲乏、食欲减退，反复肝功能异常慢性进展性，可发展为肝硬化和肝细胞癌慢性乙型病毒性肝炎的定义HBV病毒颗粒HBV基因组HBV的血清标志物HBsAg(表面抗原)：该抗原阳性说明机体已感染乙肝病毒HBsAb(表面抗体)：恢复期和/或对HBV具有免疫力HBcAg(核心抗原)：血液中一般检测不出HBeAg(e抗原)：该抗原阳性提示体内有乙肝病毒复制HBeAb(e抗体)：传染性降低和疾病恢复期；或前C区/C区启动子变异HBVDNA：HBVDNA含量越高，体内病毒复制越活跃，传染性也越强经血和血制品传播母婴传播经破损的皮肤和黏膜传播性接触传播乙肝传播方式HepatitisB.WorldHealthWHOWebsite.，2003,39(Suppl):S3-S25.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891HBV感染的可能转归急性乙肝感染慢性HBV感染5%-10%成年期感染95%围产期/25-30%婴幼儿期感染肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的发生率越高ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)台湾队列研究：3851例HBsAg阳性者经13年随访与肝癌的相关性与肝硬化的相关性乙肝病毒与肝硬化/肝癌相关性HBVcccDNA在细胞核内，目前的药物难以清除HBV基因变异HBVDNA与肝细胞发生基因整合HBV的泛嗜性宿主免疫耐受或免疫功能低下尚无理想的抗病毒药物乙肝病毒为何难以清除？内容要点乙型肝炎的诊断乙型肝炎的治疗乙型肝炎的基本概况慢性HBV感染的定义有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12HBeAganti-HBeHBVDNAALT免疫耐受期免疫清除期非活动性或（低）复制期再活动期LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682慢性HBV感染的自然病程慢性HBV感染自然病程的时相特征时相名称特征ALT肝组织学HBVDNAHBeAgHBsAg免疫耐受期正常或轻微增高轻微变化，无或轻微纤维化高水平，＞20000IU/ml阳性，抗HBe阴性阳性＞6月免疫清除期(HBeAg阳性CHB)常持续或间歇增高活动炎症性，坏死性炎症计分≥4高水平，＞20000IU/ml阳性，抗HBe阴性阳性＞6月非活动性携带状态持续正常非活动性，肝有不同程度纤维化，通常轻度(坏死炎症计分＜4)血清内水平很低或测不出（2000IU/ml）阴性，抗HBe阳性阳性＞6月消解期(Resolution)正常非活动性，很少纤维化血清内测不出（肝组织可能有低水平）阴性，抗HBe阳性阴性再激活期（HBeAg阴性CHB）增高,常为波动性活动性，肝有不同程度纤维化（坏死炎症计分≥4)中度水平，常为波动性，血清HBVDNA＞2000IU/ml阴性，抗HBe阳性阳性＞6月1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol2009;50:227–242.（一）慢性乙肝（二）乙肝肝硬化（三）乙肝病毒携带者（四）隐匿性慢性乙肝（五）肝衰竭慢性HBV感染的临床类型(一)慢性乙肝HBeAg阳性慢性乙肝HBeAg阴性慢性乙肝HBsAg阳性阳性HBVDNA阳性阳性HBeAg阳性抗-HBe阳性ALT持续或反复升高持续或反复升高肝组织学有肝炎病变有肝炎病变中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12慢性乙肝的临床分度轻度中度重度临床病情轻中重ALT和/或AST（U/L）胆红素（mol/L）白蛋白（g/L）A/G电泳球蛋白（%）凝血酶原活动度（PTA,%）胆碱酯酶（CHE，U/L）≤正常3倍≤正常2倍≥35≥1.4≤21＞70＞5400＞正常3倍正常2～5倍35～321.4～1.021～2660～705400～4500＞正常3倍＞正常5倍≤32≤1.0≥2660～40≤4500中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12(二)乙肝肝硬化代偿期肝硬化失代偿期肝硬化Child-PughA级B、C级临床表现轻度乏力、食欲减退或腹胀症状常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症肝功能无明显的失代偿表现（ALT和AST可异常）多有明显的失代偿表现（如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活动度60%）肝硬化的病理诊断：肝组织学必须同时具备弥漫性纤维化和假小叶形成中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12(三)乙肝病毒携带者慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者HBsAg阳性阳性HBVDNA阳性检测不到(PCR法)或低于最低检测限HBeAg或抗-HBe阳性抗-HBe可阳性ALT和AST*均在正常范围均在正常范围肝组织学一般无明显异常可有轻微病变*ALT和AST：1年内连续随访3次以上中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12血清HBsAg阴性（可伴有抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc阳性，或HBV血清学标志均为阴性）血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性有慢性乙肝的临床表现排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤(四)隐匿性慢性乙肝中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12•定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。(五)肝衰竭2006年《肝衰竭诊疗指南》肝衰竭的分类命名定义急性肝衰竭急性起病，2周以内出现以II度以上肝性脑病为特征的肝衰竭亚急性肝衰竭起病较急，15日～26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性（亚急性）肝衰竭在慢性肝病基础上，出现急性肝功能失代偿慢性肝衰竭在肝硬化基础上，出现慢性肝功能失代偿2006年《肝衰竭诊疗指南》内容要点乙型肝炎的治疗乙型肝炎的诊断乙型肝炎的基本概况慢性乙肝的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗……抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗中国慢性乙肝防治指南2005；AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539慢性乙肝治疗目标最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间中国慢性乙肝防治指南（2010年）长期抗病毒治疗的益处一有疾病进展的百分数(%)疾病进展的时间(月)安慰剂(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00121%9%Liawetal,NEJM2004延缓疾病进展长期抗病毒治疗的益处二安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436)诊断百分数(%)诊断时的时间(月)拉米夫定安慰剂10%5%Liawetal,NEJM2004降低肝癌发生率实施规范的乙肝抗病毒治疗需要解决如何选择治疗时机或对象？如何选择初始治疗药物？如何监测和随访？如何处理病毒耐药？如何确定终止治疗时间？HBeAganti-HBeHBVDNAALT免疫耐受期免疫清除期非活动性携带状态期再活动期LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682(一)如何选择治疗时机？抗病毒治疗最佳时期（二）抗病毒治疗的一般适应证（1）HBeAg+,HBVDNA≥105拷贝/mL（104IU/mL）HBeAg-,HBVDNA≥104拷贝/mL（103IU/mL）(2)ALT≥2ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10ULN，TB2ULN；(3)如ALT2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）（3）抗病毒治疗的其他适应症对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗:1:对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)2:对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗(II)••3:动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)•慢乙型肝炎防治指南（2010年版）（4）HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应症•代偿期肝硬化–HBeAg+:HBVDNA≥104拷贝/mL(103IU/mL)–HBeAg-:HBVDNA≥103拷贝/mL(102IU/mL)–ALT正常或升高•失代偿期肝硬化–只要能检出HBVDNA–不论ALT或AST是否升高–建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）（5）抗病毒治疗推荐意见•提出慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-或核苷(酸)类似物治疗。对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）乙肝抗病毒药物发展情况PegIFN-2b19911998-12002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦PegIFN-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药