CKDMBD规范

CKD-MBD概念以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。CKD时的矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现：钙、磷、甲状旁腺激素或VitD代谢异常；骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；血管或其他软组织钙化。升高•FGF-23•PTH•血磷降低:•活性维生素D•血钙•冠状动脉钙化•主动脉钙化•异常钙质沉积•骨组织学异常–矿化–转换–容量•骨密度减低MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.KDIGO®Overviewslidepresentationat:慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱(CKD-MBD)CKD-MBD分型1)高转化性肾性骨病(Hightumoverrenalbonedisease)（囊性纤维性骨炎Osteitisfibrosa)，即甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎，是CKD经典的骨组织异常，以破骨细胞数量和活性增加，骨吸收和生成活跃，骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征2)低转运性骨病(Lowtumoverrenalbonedisease)无细胞性骨样组织大量增生、骨形成率和矿化率下降为特征，可分为骨软化症和无动力性骨病2种。铝沉积为突出表现的骨生成和骨矿物化障碍。骨软化——以骨矿物化障碍为主要特征。动力缺失型——以骨生成显著减少为主要表现。3)混合性骨病(Mixbonedisease)ClassificationofRODTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt(OM,骨软化)、(AD,无力型)、(OF,纤维性骨炎，高转换型）、(MUO,混合型)、(mildHPT,轻微甲旁亢相关型)MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.根据骨的转换(turnover,T)、矿化(mineralization,M)、容量(volume,V)对骨病进行分级我国目前对CKD-MBD的治疗现状：很少早期监测与治疗大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂治疗方法、药物剂量、疗程不统一缺乏严密的监测（尤其是PTH等）若PTH过度抑制，ABD随之发生血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生PTX未得到普及CKD各期钙、磷、PTH异常的发生率LevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.1008060402008079–7069–6059–5049–4039–3029–2020GFRrange(mL/min/1.73m2)钙8.4mg/dL磷4.6mg/dLIntactPTH65pg/mLPatients(%)随着CKD的进展钙和磷的变化MartinezI,etal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.*P0.05,comparedtoCrCl100andCrCl50-59,N=1570255075100125150175200CrClmL/mPTH,pg/mL23456CrClmL/mmg/dLIonizedCalciumPTH***Phosphorus1,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT1996;11:22-28.N=150血清磷水平与全因及心血管死亡率fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.钙、磷、PTH水平与死亡率fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.CKD-MBD特点普遍性全身性致残性间接致死性-高磷与高死亡率相关——知晓率低！高转换骨病糖尿病、甲旁减、钙、钙三醇、铝肾性骨病动态变化磷、甲状旁腺功能亢进低转换骨病低转运骨病高转运骨病SHPTPTHPTH加重Ca.P代谢异常皮肤搔痒贫血神经系统异常心、血管病变骨吸收增加，陷窝形成纤维组织增生新骨形成也增加骨痛，骨骼畸形全身多脏器损害转移性钙化继发性甲状旁腺功能亢进症SecondaryHyperparathiyroidism(SHPT)SHPT的促发因素维生素D缺乏；钙、磷代谢异常；甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)表达减少；骨对PTH抵抗。继发性甲状旁腺功能亢进性骨病PTH对骨的作用－高转运使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成并非所有的慢性肾衰竭病人(包括透析前或开始透析治疗后)都出现继发甲旁亢，当GFR60ml/min时，可能出现大约39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。继发甲旁亢发生的主要危险因素进入透析治疗时间长女性长期高磷血症SHPT临床表现常见的症状：中轻度SHPT没有症状，重度可以出现-退缩人综合征或/和面部畸形骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬体征：骨骼触痛SCI6.418分SaglikerSyndrome:UglifyingHumanFaceAppearanceinLateandSevereSecondaryHyperparathyroidisminChronicRenalFailureSHPT实验室检查血清总钙及游离钙通常降低或正常血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸酶水平升高骨钙素（Osteocalcin)水平升高头颅骨板樟增厚，背景“盐和胡椒”或“虫蛀”样现象甲旁亢时骨膜下骨吸收/侵蚀异常骨改变-骨骼畸形骨软化及继发性甲旁亢均可致骨骼畸形。骨盆口呈“心形”，四肢关节干骺端增宽、骨性关节面呈毛刷状改变,胸廓畸形呈鸡胸状，颌面骨呈“狮面”样改变。关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南《活性维生素D的合理应用》专家协作组|中国2活性维生素D在CKDSHPT中合理应用的专家共识K/DOQI|美国1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南JSDT|日本3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南KDIGO|国际性4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南20032005200620094份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用VitD、控制异常iPTH水平提出了建议。K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。SHPT的治疗治疗的时机:宜早:在CKD3期时即开始，能显著改善肾衰患者的高iPTH水平和骨内纤维化，改善骨病减轻骨痛，并对血钙没有影响。治疗的原则:降磷、调整血钙、降低PTH!早监测、早治疗、防止过度治疗！减少心血管事件发生，减低死亡率SHPT治疗降低血磷纠正低血钙药物治疗－活性维生素D的应用介入治疗－甲状旁腺组织注射酒精或1,25(OH)2D3；甲状旁腺切除术(次全及全切术加自体移植)始终贯穿充分透析高血磷症是加剧SHPT进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHPT的过程高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷抑制肾脏1-α羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘积增高，当65易出现转移性钙化限制磷的摄入（奶，豆，内脏，肉，可乐）磷的摄入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W使用磷结合剂磷的结合剂：国内碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）新型药物：司维拉姆、碳酸镧（确保合适的剂量及餐中服用）血液透析清除磷作用有限800mg/4h×3/W＝2400mg/W目标范围分期GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)Ca×P55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血钙应以矫正钙浓度为标准:矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)纠正低血钙提高血钙水平使VDR表达上调，增加活性维生素D对PTH的抑制作用提高血钙PTH分泌↓分期GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)低蛋白血症时需校正钙值校正公式：钙=总钙mg/dl+0.8(4-血清蛋白g/dl)强调：高钙------转移性钙化---心血管钙化---死亡率增加当血Ca10.5mg/dl(2.62mmol/L)即诊断为高血钙症调整血钙：纠正低血钙，防止高血钙活性维生素D的应用根据CKD的不同分期及iPTH水平选用不同的治疗方法；合理应用活性维生素D;当血清25(OH)D330ng/ml需补充维生素D;原则：以最小的活性维生素D剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，避免不良反应。1－羟化酶抑制PTH过度分泌抑制骨吸收、促进骨形成、增加骨量，防止骨折骨吸收过度分泌血钙促进肠道对钙的吸收,间接抑制PTH25－羟化酶VitaminD3阿法骨化醇肝25-OH-D3肾1,25(OH)2D3低血钙小肠骨PTH甲状旁腺活性维生素D作用机制维生素D（VitD）水平的监测K/DOQI指南与KDIGO指南的比较观察性研究显示VitD水平低与临床预后不良有关，因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及VitD的监测。K/DOQIKDIGO监测范围iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD3-5D期患者监测频率首次发现血iPTH水平升高时开始检测，如VitD正常则每年复查一次根据基线水平和治疗干预措施决定复查的频率VitD不足/缺乏定义（以25(OH)D为指标）VitD严重缺乏＜5ng/ml（12nmol/L）—VitD缺乏5~15ng/ml（12~37nmol/L）＜10ng/mlVitD不足16~30ng/ml（40~75nmol/L）10ng/ml~20-32ng/mlVitD不足/缺乏的处理25(OH)D＜30ng/ml，则应开始VitD治疗建议按照普通人群的治疗方案纠正CKD患者的VitD缺乏和不足活性维