甲状腺癌诊疗进展(基于指南的解读)

广东省中医院芳村外科陈经宝甲状腺癌的诊治进展——基于指南的解读TheodorKocher(1841---1917)瑞士伯尔尼大学外科教授,开展甲状腺外科发展的先驱。获得1909年诺贝尔医学生理学奖甲状腺的解剖甲状软骨下方，气管两旁上极平甲状软骨中点下极平第六气管软骨正常甲状腺重量约30g合成、贮存、分泌甲状腺素分部：1峡部2-4气管软骨2侧叶上极平气管软骨，下极平5-6气管软骨环血管及神经：甲状腺下动脉3静脉甲状腺中静脉2神经甲状腺上静脉甲状腺下静脉喉上神经喉返神经2动脉甲状腺上动脉2被膜甲状腺的解剖甲状腺结节的发展单纯性甲状腺肿的组织病理变化主要是组织的增生退行性变。因甲状腺激素的不足（缺碘等因素）反馈引起促甲状腺激素（TSH）的过度分泌刺激甲状腺组织，又或是高碘下甲状腺组织过度运作而造成的，是一种代偿性的作用。这种增生现象不一定弥漫到甲状腺的全部，往往只限于一部分，这种变化如果及时治疗可恢复正常组织形态。部分区域增生的原因可能是甲状腺组织的不同区域对TSH敏感度不一样。如果不及时治疗病变继续发展，滤泡腔内蓄积胶质体，滤泡上皮细胞变形，组织细胞出现变性、坏死、钙化、纤维化和囊性变等一系列病理变化，最终形成胶体结节，也叫结节，就是甲状腺内常可触到的肿块。一旦变成这样的胶体结节，就无法恢复原来的组织形态，周围细胞继续破坏，结节就继续增大，其余部位小结节又再不断形成，因而甲状腺形成大小不同的结节。结节继续增多、增大，对周围器官产生各种压迫症状，出现复杂的临床症状。甲状腺癌的流行病学1、甲状腺癌约占全身全身癌肿的1.5%，占甲状腺全部肿瘤的2.7%～17.0%。2、国际癌症学会资料统计，各国甲状腺癌的发病率逐年增加。3、美国2009年甲状腺癌的新发病例数和死亡病例数的预计分别是37200例和1630例。4、以女性发病较多，男女之比为1∶2.585、以年龄计，从儿童到老年人均可发生，但与一般癌肿好发于老年人的特点不同，甲状腺癌较多发生于青壮年，其平均发病年龄为40岁左右。国内研究表明：甲状腺癌与食碘量、放射性辐射、遗传、种族、甲状腺雌孕激素受体含量等因素有关流行病学调查结论：甲状腺癌发病呈上升趋势女性发病率较男性高、发病以青壮年最多（平均40-43岁）病因学（一）放射性损伤X线照射实验鼠的甲状腺，能促使动物发生甲状腺癌。机理：1、放射线引起甲状腺细胞的异常分裂，导致癌变。2、放射线使甲状腺破坏而不能产生内分泌素，由此引起的促甲状腺激素（TSH）大量分泌促发甲状腺细胞癌变。（二）碘和TSH1、摄碘过量或缺碘均可使甲状腺的结构和功能发生改变形成甲状腺癌。瑞士地方性甲状腺肿流行区的甲状腺癌发病率为2‰较柏林等非流行高出20倍。2、高碘饮食也易诱发甲状腺癌。冰岛和日本是摄碘量最高的国家，其甲状腺癌的发现率较其他国家高。3、长期的TSH刺激能促使甲状腺增生，形成结节和癌变。（三）其他甲状腺病变甲状腺腺瘤、慢性甲状腺炎、结节性甲状腺肿或某些毒性甲状腺肿有发生癌变可能。但这些甲状腺病变与甲状腺癌的关系尚难肯定。（四）遗传因素约5～10%甲状腺髓样癌有明显的家族史，而且往往合并有嗜铬细胞瘤等，推测这类癌的发生可能与染色体遗传因素有关。临床诊断女性显著多于男性平均年龄36岁（10-77岁）、集中于21-45岁颈部肿块、质地偏硬、可伴颈部淋巴结肿大实验室检查：血清降钙素、降钙素激发试验对髓样癌有特异性最近研究表明术前检测CEA的水平有助于指导甲状腺髓样癌的治疗（Machens等发现当血清CEA水平大于30.0ng/mL，表明已有中央或同侧淋巴结转移，当CEA水平大于100.0ng/mL，表明已经有对侧淋巴结或远处转移。）影像学检查：1.X线、B超：甲状腺癌钙化发生率54.5%良性肿瘤16%低密度边缘模糊钙化影2.CT及PET/CT：易发现淋巴结肿大、血管侵犯及转移3.同位素扫描：占冷结节25%形态学诊断：术中冰冻细针穿刺细胞学检查（FNAC）假阳性0-9%，假阴性0-4%转移性淋巴结活检如果细针穿刺细胞学检查的结果为良性，没有必要马上采取治疗措施（A级）；而应该至多每6-18个月随访一次超声，如果结节稳定无明显变化随访间隔时间可以延长到至多3-5年（C级）。若随访时发现结节增大或实性变（体积增加50%、结节有2个径线增加20%以上或增大2mm以上、囊实性结节中实性成分增多等），应该重复细针穿刺细胞学检查（B级）。无创性检查的意义ATA在第三版指南中重点强调了超声检查的意义（建议级别是A级），并详细描述了超声检查有甲状腺癌可能性的影像学特点，包括：①有沙砾样钙化；②结节的回声低；③富血管；④结节边界不规则、并向周围侵润；⑤横截面前后径大于左右径。正常甲状腺甲状腺腺瘤甲状腺癌ATA还突出了甲状腺ECT检查的作用，指南的首条建议就是对于有甲状腺结节的患者都应该查促甲状腺激素（TSH），对于TSH低于正常者，为了除外甲状腺高功能腺瘤应该做甲状腺ECT检查（用99mTcO4或123I），这条建议也是A级。甲状腺核素扫描“热结节”：放射性密度高于正常甲状腺组织“温结节”：放射性密度和正常甲状腺组织相近“凉结节”：放射性密度明显低于正常甲状腺组织对于其它影像学检查手段，ATA认为意义不大，例如对甲状腺结节的CT检查，ATA的建议级别就是I级。对于甲状腺结节良恶性的鉴别在临床上最为重要，ATA在第三版指南中明确指出，甲状腺结节手术前良恶性鉴别所依靠的是细针穿刺细胞学检查（A级）。基因诊断1、癌胚纤维连接蛋白（OnfFN）：研究表明OnfFN表达仅见于甲状腺乳头状癌，术前诊断敏感性可达96.9％,特异性达100％。2、RET原癌基因:RET重排形成的二聚体融合基因RET/PTC常见于放射引起的甲状腺癌，在散发性甲状腺乳头状癌中RET的重排可能超过50％。所以检测RET/PTC有助于甲状腺乳头状癌的诊断。3、BRAF基因BRAFV600E基因突变:BRAF是最近甲状腺癌中研究最热的一个基因之一，研究表明它的突变与甲状腺乳头状癌的发生、发展密切相关。需要注意的情况病史:儿童甲状腺结节50％为恶性，青年男性的单发结节也应警惕恶性的可能。甲状腺实质性结节、短期内发展较快，发生气管压迫引起呼吸困难、或压迫喉返神经引起声音改变时，则恶性的可能性大。体检:甲状腺结节的形态不规则，质硬或随吞咽上下移动度差或固定，病变同侧有质硬肿大的淋巴结时应考虑甲状腺癌。在发现颈部淋巴结肿大而未扪及甲状腺结节时，如淋巴结穿刺有草黄色清凉液体，多为甲状腺癌淋巴结转移。甲状腺癌的分类及特点乳头状癌（papillarythyroidcancer，PTC）：40岁，男女比1：3，单侧，伴淋巴结转移滤泡状癌（follicularthyroidcancer，FTC）：中年，男女比1.8：1，侵犯周围组织髓样癌（medullarythyroidcancer，MTC）：家族性甲状腺癌20岁，病灶呈多发性，颈淋巴结转移多见，可累及双侧甲状腺，有类癌综合征（面部潮红、心悸、腹泻、血钙↓）未分化癌：老年，男性略多，常有多年甲状腺肿史，近期突然增大、发展快、预后差分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)，包括乳头状和滤泡状甲状腺癌，约占甲状腺癌的90%，整体存活率超过95％。未分化型甲状腺癌（anaplasticthyroidcarcinoma，ATC)，包括髓样癌和未分化甲状腺癌，约占甲状腺癌的10%，平均生存时间为3~10个月。甲状腺癌的治疗分化型癌（DTC）的治疗近年来欧美许多国家根据体格检查、超声、X线、131I扫描和细针穿刺细胞学检查等结果，将甲状腺癌分为临床四期：Ⅰ期:腺体内肿块;Ⅱ期:腺体内肿块并颈部淋巴结肿大、活动;Ⅲ期:腺体内肿块固定或颈部转移灶固定;Ⅳ期:远处转移。然后根据临床分期来制定相应的手术方案。首次治疗选择的重要性指南强调了分化型甲状腺癌初始手术治疗的重要性,彻底的手术治疗是最主要的治疗,也是影响预后最主要的因素。“不要让内科治疗你的病人”。1、Ⅰ期、Ⅱ期分化型甲状腺癌的外科治疗原则（1）对原发灶的处理目前国内外关于手术方式的分歧主要是甲状腺切除范围的问题：一方认为对于绝大多数DTC全甲状腺切除或近全甲状腺切除是理想的术式；另一方则认为应对DTC患者的危险因素进行评估，属于低危组的患者只需进行较小范围的甲状腺手术，通常是甲状腺叶全切除。目前国内外对DTC的切除范围主要有以下几种：①、一侧腺叶加峡部切除②、腺叶加峡部及对侧腺叶大部或次全切除③、甲状腺全切或近全切④、双侧腺叶次全＋峡部切除⑤、联合器官切除①、一侧腺叶加峡部切除理由如下：①复发率低。②并发症少。不会发生甲状旁腺功能低下。③大多数残留灶可长年处在隐匿状态，复发再手术率低。④再手术不困难，其并发症并不高。⑤远期疗效与更大范围的手术相比无明显差异。②、腺叶加峡部及对侧腺叶大部或次全切除理由如下：①针对DTC多灶性的特点手术更彻底，较大程度地保证切除对侧可能存在的微小病灶，减少局部复发和远处转移。远期疗效与甲状腺全切无明显差异。②保留对侧后包膜及部分正常甲状腺组织，可保留甲状旁腺的血供，降低甲状旁腺功能低下和喉返神经损伤的几率，其并发症的几率和一侧腺叶加峡部切除无明显差异。③一旦需要放射性碘治疗，可不必手术切除残留腺体。③、甲状腺全切或近全切理由包括:①对侧腺叶微小癌灶的几率较高!治疗不彻底仍有局部广泛浸润和远处转移的几率。以及残留的甲状腺组织发生未分化癌的机会；②便于术后放射性碘治疗剂量的确定和取得较好的效果。便于术后利用放射性碘扫描和血清甲状腺球蛋白含量来监测复发和转移；③有经验的专科医生实施手术并发症几率低；④可避免再次手术及其弊端。④、双侧腺叶次全＋峡部切除一般仅适用于峡部低危组患者，如肿瘤1㎝，包膜内型，无转移的年轻患者。有高危因素应行甲状腺全切。⑤、联合器官切除其中包括：肿瘤累及的喉返神经、部分气管壁和食管壁、甲状软骨、颈交感神经、迷走神经、甚至颈总动脉。虽然原则上应将原发癌和受累的腺外组织一并切除。但是指南的意见是能保留的组织尽量保留。特别是重要的血管和神经。残留少量的肿瘤组织借助术后放射性碘治疗，可取得较好的疗效。病灶较大无法保留者，可根据肿瘤侵犯程度酌情切除、重建、或姑息切除。对DTC是否一定要行全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术德国内分泌外科医学协会(CAEK)的治疗指南推荐全甲状腺切除术为分化型甲癌的主要手术方式他们的主要观点:①有助于利用放射碘治疗；②有利于利用放射碘扫描和甲状腺球蛋白监测甲癌复发和转移；③可改善高危组群生存期，降低病死率；④降低所有患者复发率;⑤降低肺部转移的危险性;⑥一次性解决多灶性肿瘤；⑦消除退行分化的可能;⑧并发症并不很多。美国甲状腺协会2009年甲状腺结节和甲状腺癌诊治指南（第三版）全甲状腺切除术指征为：在有高度怀疑甲状腺癌的以下几种情况之一时①结节较大，大于4cm；②细针穿刺细胞学检查结果提示不典型增生；③细针穿刺细胞学检查结果提示可疑甲状腺乳头状癌；④有甲状腺癌家族史；⑤有外照射史或辐射照射史（A级）。而对于已经明确甲状腺结节是甲状腺癌的患者（细针穿刺细胞学检查或冰冻病理学报告证实），如果结节直径大于1cm，就应该进行双叶甲状腺全切除术或次全切除术（A级）。ATA指南指出同时具有以下6项条件的患者也可以采取甲状腺单侧腺叶切除术（A级）：①结节小于1cm；②低危等级；③单发结节；④没有向腺叶外的侵润；⑤没有外照射史或辐射照射史；⑥无颈部淋巴结转移。1、鉴于目前的状况，主流观点认为：①对于临床Ⅰ期、Ⅱ期的DTC的治疗目前应遵从多数人赞同手术切除范围个体化的原则，同时也应参照ATA的分化型甲状腺癌患者危险度分组标准来确定手术范围。②建议对于所有直径1㎝的DTC患者或低危险组的患者应该施行近全甲状腺切除或甲状腺次全切除，即患叶全切除＋峡部＋对侧叶次全切除术，对于双叶甲状腺癌或多灶性甲状腺癌，则行全甲状腺切除术。2、此外还有两点要强调：①由