国家食品药品监督管理总局关于发布可吸收止血产品等3个医疗器械注册技术审查指导原则的通告-国家规范性文

综合法律门户网站法律家·法律法规大全提供最新法律法规、司法解释、地方法规的查询服务。法律家个医疗器械注册技术审查指导原则的通告为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家食品药品监督管理总局组织制定了《可吸收止血产品注册技术审查指导原则》《腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品注册技术审查指导原则》《透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：1．可吸收止血产品注册技术审查指导原则2．腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品注册技术审查指导原则3．透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则国家食品药品监管总局2016年1月18日附件1可吸收止血产品注册技术审查指导原则一、前言本指导原则旨在帮助和指导申请者/生产企业对可吸收止血产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。本指导原则是对可吸收止血产品注册申报资料的一般要求，申请者/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于可吸收止血医疗器械产品注册申报资料的准备及产品技术审评的参考。可吸收止血类医疗器械是指在常规止血技术无效的情况下，在手术过程中放置于人体内的可被人体吸收的医疗器械产品，该类产品可通过加速创面局部血液的凝固过程产生止血作用。目前该类产品大多由以下材质制成：氧化纤维素、再生氧化纤维素、淀粉等植物多糖，可吸收性明胶、胶原等。本指导原则不适用于控制血管吻合处出血的器械（如：聚合物基封闭剂）、暂时闭合血管的器械（如：血管钳/夹）、含有凝血酶和/或其他药品、生物制剂的可吸收止血器械。三、注册申报资料要求（一）综述资料1．概述（1）申报产品管理类别：Ⅲ类。（2）分类编码：6864。综合法律门户网站法律家·法律法规大全提供最新法律法规、司法解释、地方法规的查询服务。法律家（3）产品名称：应符合医疗器械命名的有关规定。2．产品描述产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、产品性状、产品组成成份及比例（一一列明，并使用国际通用规范化学名称）、结构（相应图示）、尺寸、原材料（国际通用规范化学名称）、适用部位、预期用途、止血机理、技术性能指标、关键性能指标、体内吸收及降解特性、降解产物、规格型号划分的依据以及是否符合相关标准。3．型号规格对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、性能指标等方面加以描述。4．包装说明有关产品包装的信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况；对于无菌医疗器械，应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。5．适用范围和禁忌症应当明确产品所提供的治疗、诊断等符合《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）第七十六条定义的目的，并可描述其适用的医疗阶段（如常规止血方法无效时的止血等），说明预期与其组合使用的器械。应当结合产品的临床评价资料明确说明该器械不适宜应用的某些手术类型（如：眼科手术、泌尿外科手术、神经外科手术除外）。6．与同类产品或前代产品的比较信息申请者应综述同类/类似产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同类/类似器械的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目建议包括产品名称、结构组成、止血原理、适用部位、预期用途、产品设计、原材料选择、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、已上市国家等。已上市器械应至少选择2个，应符合本指导原则的定义范畴，可包括本企业已上市同类/类似产品或其他企业已上市同类产品。（二）研究资料产品的研究资料应当从技术层面论述所申报产品的止血原理、生物吸收及降解特性、预期用途、设计、技术特征、原材料控制、生产工艺控制及验证、产品性能指标及制定依据、产品包装验证、产品灭菌验证、产品有效期验证等，应制订目录，并建议根据不同的专题分册提交。至少应包含如下内容但不局限于此：1．产品止血作用机理提交能够有效证明或阐述该申报产品的止血作用原理的技术或证明性资料。申请者应详细阐明申报产品的止血机理，描述产品如何影响止血过程，产品在止血过程中的优势作用，确认该止血机理结合所申报产品应用是否科学合理。对支持该止血原理的国内外研究文献进行综述，并提交具体支持该止血原理的相关科学文献原文及中文翻译件。阐明是否已有应用相同止血原理的产品在境内外上市，并研究所申报产品是否会可能引起血栓形成、凝血障碍等与其使用相关的不良反应。2．产品可被人体吸收的作用机理（1）生物降解研究申请者应阐明产品的降解机理，提交支持降解机理的试验资料或文献资料。申请者应提交所申报产品的体外降解试验和体内降解试验研究结果。体外降解研究建议模拟体内条件（例如：37℃的环境下，蛋白水解），研究产品完全吸收降解所需时间及所有的降解产物。建议结合产品特性及临床应用建立合理的体外降解研究方法。建议参照已有的标准方法并与已上市的同类产品进行比较。体外降解研究建议观察指标包括：产品溶解性、降解周期、降解所需的条件及降解速度与降解条件之间的关系，降解的主要产物及含量、形态改变（崩解过程、是否有碎片掉落、碎片溶胀等）。综合法律门户网站法律家·法律法规大全提供最新法律法规、司法解释、地方法规的查询服务。法律家体内降解研究建议根据体内或预期使用方法、使用部位来研究产品的降解和吸收。建议申请者阐明影响产品降解的因素，如材料的植入量、植入形状、所选择的动物种类、植入部位、参与反应的生物因子等。研究所申报产品是否会引起异物反应、感染等不良反应。受试动物的种类选择、植入部位选择应当提供选择依据。体内降解研究建议根据产品降解周期选取多个中间时间点进行观察，并根据该器械在临床使用时患者可能接触到的一次性最大用量（应当提供用量确定的依据），在动物体内植入时进行科学的换算，降解研究报告应说明组成材料、材料来源、研究设备、试验方案、试验步骤、支持性科学文献等。体内降解研究应根据初始植入物尺寸、植入物的量、植入物物理机械性能、残留植入物尺寸、植入部位组织学反应、镜下切片、局部炎症反应、周围组织长入或修复情况等观察指标对器械的降解程度进行评价。对体内、体外降解的相关性应进行评价。（2）体内吸收、分布、代谢过程研究应对所申报产品及其降解产物在体内的吸收、分布、代谢、排泄途径等进行研究，可考虑但并不局限于以下内容：产品及其降解产物的吸收途径、体内分布状态、代谢途径、代谢终产物。如提交文献资料，需提交合理的桥接性资料。3．原材料控制明确产品的起始物质，一一列明产品生产过程中由起始物质至终产品过程中所需全部材料的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量、分子量范围及分子量分布、纯度、使用量或组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。产品有效成分的结构、分子量、分子量分布、含量均应用科学有效的方法进行表征，配方应有公认的确定性。说明原材料的选择依据，起始材料及来源，建议尽量选用已有相关人类临床应用史的原材料。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明、外购协议及合格检验报告。应明确所用原材料的质控标准及生产过程中的检验指标和控制要求，提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。对于动物源性原材料，如：明胶、胶原等，需要提交涉及控制病毒和/或其他病原体感染以及免疫原性风险的有关技术文件。至少应包括动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述。对于常规定点饲养的动物种类，需提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明，如果涉及第三方，应提供所有相关方的有关供货协议及资质证明。对于常规定点屠宰的动物种类，需提供制造商与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；对所执行的检疫标准需进行描述，提交所取材动物的检疫/防疫证明性资料，一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等。要求申请者保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少应包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）进行承诺。对于首次应用于医疗器械的新材料，还应提供该材料适合用于人体预期使用部位、预期使用方式的相关研究资料及新材料筛选时的安全性评价资料。4．产品性能指标应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，产品技术要求的编制说明应说明产品性能指标及试验方法制订的依据，主要包括物理性能、化学性能等方面的要求及其制定依据。申请者应明确与止血效能有关的直接技术指标，提交有关研究资料，阐明性能指标制订的必要性和科学性。降解性能指标应制订具体，要求应明确说明降解周期及降解形式。可吸收止血产品为植入器械，应对热原进行控制，致热反应采用家兔法。若申报企业正常出厂检验时以内毒素水平控制，申报企业应对内毒素检测方法进行验证，并与家兔法测定致热性进行关联性评估，以论证出厂检验项目以内毒素水平替代的科学性和可靠性。综合法律门户网站法律家·法律法规大全提供最新法律法规、司法解释、地方法规的查询服务。法律家特殊性能要求，如：杀菌或抑菌性能评价。根据产品材料的不断发展，部分可吸收止血医疗器械产品可能宣称具有杀菌或抑菌性能（限于材料本身），申请者应对此开展研究，对这类器械进行体外试验和体内试验，该试验可对产品的杀菌或抑菌作用机理、安全性、有效性（杀菌/抑菌谱）进行初步评价。由于不同产品的材料、组成、作用机理可能不同，申请者应依据不同产品的特点进行试验设计。体外试验应当在模拟临床使用的状态下进行试验，如：试验中所使用的微生物的种类和数量应当和临床上所使用器械植入部位可能感染微生物的状态相似。制定试验方案过程中，应至少考虑以下内容：（1）试验步骤（2）试验所选用微生物的种类、数量及该种类作为接种物的合理性解释（3）试验用微生物的准备（说明是否包含血浆）（4）微生物接种方法（5）对照组和/或对照产品的类型和选取依据（6）产品的使用步骤及时间（7）微生物培养步骤（8）试验样品量（9）结果判定标准（如需要）体内试验应选取适宜的动物种类及伤口模型，其中伤口模型应涵盖所申报的产品适用范围。制定试验方案过程中，应至少考虑以下内容：（1）试验步骤（2）对照组类型和/或对照产品的类型和选取依据（3）动物的种类、数量及该种类作为受试动物的合理性解释（4）伤口模型的描述及制备方法（5）产品的使用步骤及时间（6）观察指标及时间（7）结果判定标准（如需要）其他特殊性能对于生产企业采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，企业应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学验证资料。5．生物相容性评价研究生物相容性评价研究应符合GB/T16886．1《医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验》对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品对人体的最大累积作用时间。建议根据GB/T16886．1，按照器械与人体的不同接触时间和接触方式来选择合适的生物学试验方法。符合《关于印发