从指南看糖尿病规范化与个体化治疗的辩证统一(1)

从指南看糖尿病规范化与个体化治疗的辩证统一汪志红重医大附一院内分泌科指南是规范化治疗的依据远期疗效•生活质量•并发症风险•死亡率安全性•不良反应•耐受性近期疗效•生化指标•临床体征从各个方面综合评价药物或治疗方案，指导临床决策政府机构或学会指南的荟萃分析具有最高的公信力OralDiabetesMedicationsforAdultsWithType2Diabetes:AnUpdate.Rockville(MD):AgencyforHealthcareResearchandQuality(US);2011Mar.3随着指南制订理念的变迁及更新的临床证据的积累糖尿病指南不断发展完善，与时俱进指南发展：权威、专业、偱证、独立4大型临床研究逐步揭示：血糖控制目标并不是越低越好RiddleMC,etal.CurrOpinEndocrinolDiabetesObes.2011Apr;18(2):104-9.DCCTUKPDSADVANCEVADTACCORDNumberofparticipants1441386711,140179110,251Age(yr)2754666062Durationdiabetes(yr)5.71811.510DurationrandomizedRx(yr)6.510a5.0a5.6a3.7aBetweenarmA1c(%)2.00.90.71.51.1CVoutcomechangeonrandomizedRxCompositeCVendpoint-41%(NS)—-6%(NS)-12%(P=0.14)-10%(P=0.16)NonfatalMI—-21%(P=0.057)-2%(NS)—-24%(P=0.004)CVmortality——-12%(P=0.12)—+35%(P=0.02)Outcomechangelong-termCompositeCVendpoint-42%(P=0.02)————FatalornonfatalMI—-15%(P=0.01)———All-causemortality—-13%(P=0.007)———5个体化的血糖控制目标使对糖尿病个体化治疗的需求更为迫切InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.种类丰富的降糖药，为个体化治疗奠定了基础Table1Themajorcompoundsfortreatmentoftype2diabetesmellitusAvailableglucoseloweringdrugsSulphonylureas:glibenclamide,glipizide,glipizideGITS,glimepirideIncreaseinsulinsecretionReductioninHbA1c1,5-2%Nonsulphonylureasinsulinsecretagogues:repaglinide,nateglinideIncreaseinsulinsecretionReductioninHbA1c0,7-1,3%Biguanides:MetforminDecreasehepaticglucoseproduction+increaseperipheraluptakeReductioninHbA1c1,8%Alpha-glucosidaseinhibitors:acarbose,miglitolDecreaseintestinalcarbohydratesabsorptionReductioninHbA1c0,8%Thiazolidinediones:rosiglitazone,pioglitazoneAdipose(muscle,liver)ReductioninHbA1c1,5%DerosaG,etal.VascHealthRiskManag.2007;3(5):665-71.72型糖尿病降糖治疗路径中国2型糖尿病防治指南（2010版）指南对不同种类降糖药应用的优先次序做了规定体现了个体化治疗中的规范化中华医学会糖尿病学分会.北京:北京大学医学出版社,2011.5.-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20α-糖苷酶抑制剂TZDs格列奈类磺脲类二甲双胍单药治疗时，HbA1c达到的降幅HbA1c下降幅度（%）二甲双胍是单药降糖效果最好的口服药之一NathanDM,etal;ADA;EASD.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.9早在1998年UKPDS34即已证明：较单纯饮食控制、磺脲和胰岛素治疗，二甲双胍更具有心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死磺脲类/胰岛素二甲双胍(格华止®)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*与饮食治疗比较，P0.05相对事件危险性改变(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.91998年UKPDS关于降糖药对远期糖尿病并发症影响的研究结果的公布使二甲双胍在众多降糖药中脱颖而出10二甲双胍心血管保护作用在此后的临床试验中不断得到验证RojasLB,DiabetolMetabSyndr.2013Feb15;5(1):6.大量临床研究表明，二甲双胍治疗，短期内即显示出大血管保护作用11既往MI史无既往MI史总体死亡率总体死亡率心血管死亡率心血管死亡率MI、卒中、心血管死亡率MI、卒中、心血管死亡率SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1900-8.二甲双胍心血管保护作用在此后的临床试验中不断得到验证不管有无心梗史，二甲双胍均具有心血管保护作用二甲双胍心血管保护作用在此后的临床试验中不断得到验证GlipizideMetforminFinalevent6043DrugAll-causedeathCVDdeathNon-fatalMINon-fatalStrokePCI&CABGGlipizide141161525Metformin7751021P=0.026二甲双胍的心血管保护作用在有冠心病史的中国人群中得到验证------国内第一个二甲双胍与磺脲类在心血管保护方面头对头研究HongJ,etal.DiabetesCare.2013May;36(5):1304-11.13α-葡萄糖苷酶抑制剂中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中度/重度轻微中度中度中度轻度中度中度胃肠道不良反应慢性心力衰竭心血管疾病中度获益安全?骨质流失中度骨质流失骨骼禁用于3B,4,5期患者可能有必要调整剂量(利拉利汀除外)艾塞那肽禁用于CrCl30的患者可能加重液体潴留更高低血糖风险更高低血糖&液体潴留风险感染肾脏疾病轻微减轻减轻增加增加增加减轻减轻体重中度至重度低血糖事件中性二甲双胍DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂噻唑烷二酮考来维仑溴隐亭速释制剂磺脲类格列奈类胰岛素钠-葡萄糖2型转运体抑制剂普兰林肽慎用很有可能发生的不良反应不良事件少或可能有获益二甲双胍在各类降糖药物中安全性较高GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.14二甲双胍在各类降糖药中综合评分较高EldorR,etal.RevDiabetStud.2009Spring;6(1):6-12.15BurgersJS,etal.DiabetesCare.2002;25(11):1933-9.中国2型糖尿病防治指南.ADA/EASD指南.AmirQ,etal.AnnInternMed.2012;156(3):218-31.CMAJ.1992;147(5):697-712.基于临床证据，糖尿病指南首选用药不断优化二甲双胍始终是首选，磺脲类则淡出一线16在指南指引下的临床实践显示，二甲双胍逐渐取代磺脲类成为一线药物AlexanderGC,etal.ArchInternMed.2008;168(19):2088-94.美国近15年糖尿病药物应用趋势172型糖尿病规范化治疗即意味着将二甲双胍作为糖尿病治疗的一线用药BennettWL,etal.AnnInternMed.2012Jan3;156(1Pt1):27-36.多国学会颁布的指南一致推荐二甲双胍作为糖尿病治疗一线用药18二甲双胍作为一线药物规范化的治疗路径中的体现初始首选，贯穿全程InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.ADA/EASD立场声明（2012版）2型糖尿病降糖治疗路径19二甲双胍作为一线药物在规范化的治疗路径中的体现•新诊断糖尿病患者初始药物治疗的首选——初始首选•如果没有禁忌证，应一直保留在糖尿病的治疗方案中——贯穿全程中华医学会糖尿病学分会.北京:北京大学医学出版社,2011.5.20只要没有禁忌，二甲双胍是初始治疗的首选药物MeierM,etal.VascHealthRiskManag.2009;5:859-71.21基于新兴数据，ADA/EASD的指南放宽了应用二甲双胍的条件二甲双胍可用于心室功能异常不严重的糖尿病患者二甲双胍可用于GFR低至30mL/min的糖尿病患者InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.多国指南均推荐二甲双胍是超重和非超重患者的初始治疗首选ConsoliA,DiabetesMetab.2004Dec;30(6):509-1623•2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍•如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中中国2型糖尿病防治指南(2007年版).中国2型糖尿病防治指南（2010版）中国2型糖尿病防治指南(2007年版)首选二甲双胍超重/肥胖患者（BMI≥24）首选以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂非超重患者（BMI24）2010年中国指南更新之一二甲双胍是所有中国患者首选用药-1.84-1.73-1.78-1.8-5-4-3-2-10体重正常(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)总体(n=334)16周时糖化血红蛋白自基线的变化(%)BMI不同的患者群体间，HbA1c下降值无显著性差异，P=0.6635周时糖化血红蛋白自基线的变化(%)1677.8%*中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究表明，BMI不同的患者，HbA1c值下降无显著性差异8.50(0.839)8.38(0.847)8.26(0.767)8.38(0.822)基线HbA1c平均值(%)(SD)一项在中国20家医院进行的不设盲、平行对照临床试验，依据BMI设置为三组，体重正常组(18.5kg/m2≤BMI＜24kg/m2)、超重组(24kg/m2≤BMI＜28kg/m2)和肥胖组(BMI≥28kg/m2)，分别纳入111例、111例、112例，共计334例新诊断的2型糖尿病患者，用二甲双胍单药治疗16周后，HbA1c平均降低1.8%，且肥胖组与体重正常组的HbA1c下降值无显著性差异。平均日剂量(mg)(SD)16周时HbA1c平均值(%)6.666.656.486.581405.0(400.5)1421.7(337.1)1446.5(386.6)77.5%*81.1%*75.0%**：达标率JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.25AACE/ACEDiabetes