抗抑郁药物的相互作用

抗抑郁药物的相互作用许明智博士广东省精神卫生研究所广东省人民医院广东省医学科学院药物治疗的影响因素I相反应：氧化还原水解，极性增加药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应：结合反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化药物的代谢药物代谢酶From:EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:Translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics.Science286:487-491,1999.CYP450酶基因型与表型个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性，而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype)决定的：携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者(IMs)慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶等位基因；超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性酶基因的拷贝CYP450酶基因型与表型基因型表型EMPM快代谢者(EM)和慢代谢者(PM)比较CYP2D6、2C9和2C19PM的分布WeinshilboumR.NEnglJMed2003;348:529-537CYP2D6酶活性与药物剂量调整DrugPM(%)IM(%)EM(%)UM(%)Tricyclic抗抑郁药amitryptiline7392111130氯咪帕明6087121155地西帕明4283125167doxepin3682127172丙咪嗪2879131183去甲替林5396119142tr丙咪嗪3276141206SSRIs西酞普兰98100101102氟西汀7894107120氟伏沙明6993112131帕罗西汀6690114138舍曲林99100100100Other抗抑郁药buproprion9097104111maprotiline3682127172mianserin7490114138米氮平1021019997moclobemide1211079277nefazadone9097105113trazadone8093110127文拉法新6886109132抗精神病药物阿立哌唑7092113134flupentixol7486116146氟哌啶醇7697107126奥氮平61105122139perazine8691110117奋乃静3180129178利培酮8796106116硫利达嗪4085126140zuclopenthixol6390116142毒性产物底物活性产物清除毒性失活抑制剂生物化学屏障CYPs诱导剂CYP450：底物、诱导剂和抑制剂的作用CYP450介导药物的相互作用CYP酶抑制CYP酶诱导“底物（药）”CYP450P450抑制剂（药）降低血药浓度升高血药浓度P450诱导剂（药）CYP2D6酶的底物抗心律失常药:恩卡尼,氟卡尼,普罗帕酮抗抑郁药:阿米替林,西酞普兰,氯咪帕明,地西帕明,艾司西酞普兰,氟西汀,氟伏沙明,丙咪嗪,米氮平,去甲替林,帕罗西汀,文拉法新抗精神病药物:阿立哌唑,氯氮平,氟哌啶醇,奥氮平,奋乃静,利培酮,舍吲哚,硫利达嗪Β受体阻滞剂:阿普洛尔,丁呋洛尔,美托洛尔,心得安其它:托莫西汀,可待因,多奈哌齐,加兰他敏,苯乙双胍,曲马多ClinTher.2008;30:1206-1227CYP2D6酶的抑制剂•安非他酮•度洛西汀•氟西汀•帕罗西汀•奎尼丁•硫利达嗪CYP2D6的诱导剂不清楚ClinTher.2008;30:1206-1227CYP2D6酶的底物和抑制剂合用高血药浓度可能与SSRI类相互作用的药物•SSRI类药物主要抑制肝药酶CYP-4502D6–舍曲林–帕罗西汀–氟西汀•但迄今我们尚未发现百优解与其他抑制CYP-4502D6或其他CYP450酶系药物联合使用增加死亡或并发症的报道StokePEandHoltzA,ClinicalTherapeutics1997;19(5):1137-1225.《抑郁障碍防治指南》北京大学医学出版社,2007年6月第一版主要抑制CYP2D6的药物有：去甲咪帕明、利培酮、酚噻嗪类氟哌啶醇、可待因、普洛奈尔、奎尼丁氟西汀的体内代谢过程氟西汀的主要代谢酶2D6氟西汀：2D6强抑制剂，2C19中等抑制剂氟西汀及活性代谢产物半衰期(t1/2)7—14天与其他有关药物存在药代动力学相互作用风险。ClinTher.2008;30:1206-1227氟西汀的药物相互作用与TCA合用，TCA的血药浓度将升高2—4倍，中毒时表现为镇静、口干、尿潴留等（2D6）与传统抗精神病药物合用，氟哌定醇血药浓度升高35%，EPS风险增加（2D6）与非典型抗精神病药物合用，氯氮平血药浓度升高40—70%,利培酮血药浓度升高达75%,EPS风险增加ClinTher.2008;30:1206-1227与奥氮平合用,奥氮平血药浓度变化不明显与奎硫平合用,奎硫平血药浓度变化不明显舍吲哚和阿立哌唑部分通过CYP2D6代谢，但未发现有意义的相互作用与苯二氮卓类药物（如地西泮和阿普唑仑）合用，但未发现有意义的相互作用（CYP2C19和CYP3A4）。ClinTher.2008;30:1206-1227氟西汀的药物相互作用•两组总体不良反应发生率相似StokePEandHoltzA,ClinicalTherapeutics1997;19(5):1137-1225.52%50%0%20%40%60%80%100%至少一次不良反应百优解组西酞普兰组4100246810因不良反应退出(例)(n=161)(n=153)百优解Vs.西酞普兰：不良反应发生率度洛西汀主要代谢酶:CYP2D6和CYP1A2度洛西汀：CYP2D6中等的抑制剂,对CYP1A2轻微，对CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4无影响度洛西汀相互作用验证性研究尚未完成度洛西汀与治疗窗相对狭窄的药物，如TCAs、抗精神病药物、1C型抗心律失常药物合用，应谨慎。ClinTher.2008;30:1206-1227度洛西汀与CYP1A2酶度洛西汀通过CYP1A2代谢,避免与CYP1A2抑制剂合用;度洛西汀对CYP1A2抑制或诱导作用不明显;度洛西汀与通过CYP1A2代谢的药物合用,不需调节剂量。ClinicalPharmacokinetics,2008;47(3):191-202吸烟对度洛西汀血清水平的影响Pharmacopsychiatry2008;41:151–155吸烟者度洛西汀剂量需要增加15%.关键问题小结抗抑郁药物的选择要有CYP的概念,联合用药要注意药物的相互作用问题,不仅CYP抑制和诱导剂有临床意义的药物相互作用:治疗窗窄的药物药物选择与联合用药，要特别注意PM和UM的问题抗抑郁药物对CYP的作用，有益有弊，合理应用。药物选择：•因病而异，因药而异，因人而异；•最少药物种类，最小有效治疗剂量，最佳药物治疗效果，最小药物副反应。