抗生素的合理应用及临床进展

抗感染药物的合理应用进展首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所王臻2012年7月29日2012年大内科疾病诊治新进展高级研讨班-2012.7.29主要内容抗感染药物合理应用原则抗感染药物种类如何做到合理应用病例一、抗感染药物合理应用原则我们的责任：时刻要提醒自己合理使用抗生素！！！重视抗感染药物的合理应用2004：卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部–《抗菌药物临床应用指导原则》FDA规定：2004/7/1日起，凭处方购买抗菌药物2011-2012：抗菌药物专项整治活动方案–不同医院/科室:抗生素使用率/使用强度–抗生素种类–分级管理等中心：加强管理，规范行为，提高应用水平/促进合理应用，控制细菌耐药。药物范围：不包括治疗结核病、寄生虫病和病毒药物。抗菌药物分三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。抗菌药物数量：不再对三级医院与二级医院进行定量。抗菌药物临床应用管理办法内容首选非限制使用级抗菌药物–预防感染–治疗轻度或者局部感染；可选用限制使用级抗菌药物–严重感染、免疫功能低下合并感染–或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感严格控制特殊使用级抗菌药物使用–严格指证–专业会诊抗感染药物种类-广义抗感染药物是指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用–细菌–支原体、衣原体、军团菌等非典型病原体–真菌–病毒–寄生虫–螺旋体、立克次体、等抗细菌药物是抗感染药物中使用的最广者1.抗菌药物临床合理应用：有指征用药应用抗菌药物指征：明确感染者–临床初步诊断的细菌性感染者–病原检查确诊的细菌性感染者–由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染无指征应用抗菌药物–缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据–病毒性感染者：如“感冒”2.抗菌药物临床合理应用：何时用？尽早查明感染病原，选用抗菌药物原则上应根据病原菌种类及药物敏感试验–住院病人：抗菌治疗前留取相应标本–门诊病人可以根据病情需要开展药敏危重者可先经验治疗，后目标治疗–发病情况、发病场所、原发病灶–基础疾病等推断最可能的病原菌–结合当地细菌耐药状况3.抗菌药物临床合理应用：了解药物据抗菌作用特点选择用药–药效学(抗菌谱和抗菌活性)–人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)–必须关注“药物的限定级别/DDD/价格”4.抗菌药物临床合理应用：治疗方案选择抗菌方案：病情、感染部位和程度、病原菌、抗菌药特点、患者的生理、病理情况–病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物–给药剂量：治疗剂量范围–给药途径：•轻症感染可接受口服给药者•尽量避免局部应用：局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易耐药和过敏的杀菌剂–给药次数：应根据药代动力学和药效学的原则给药•青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药•氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)–疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况特殊对待–败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发4.抗菌药物临床合理应用：治疗方案选择氟康唑的组织穿透性组织氟康唑组织浓度与血浆浓度比%脑脊液50-90%唾液100%水疱液100%尿1000%阴道组织100%阴道液40-70%痰100%正常皮肤1000%水疱皮肤200%眼80%CharlierCetal.JAntimicrobChemothe.2006;57:384-410.5.抗菌药物临床合理应用：联合治疗抗菌药物的联合应用要有明确指征：–不明病原的严重感染–单一抗菌药物不能控制混合感染–需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病–联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应5.抗菌药物临床合理应用：联合治疗抗菌药物的联合应用要有明确指征：–联合用药时：具有协同或相加抗菌作用的药物•青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合•两性霉素B与氟胞嘧啶联合•3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗•必须注意联合用药后药物不良反应将增多二、抗感染药物的种类教科书药品说明书互联网工具书抗细菌药物种类-内酰胺类–青霉素类•青霉素G，耐酸青霉素，耐酶青霉素•广谱半合成青霉素–头孢菌素类–其它-内酰胺类•头霉素/氧头孢烯类/碳青酶烯类/-内酰胺酶抑制剂/单环类氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类糖肽类林可霉素类磺胺类四环素其它抗菌药物作用机理分类类别代表性品种作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶抗真菌药物种类适应证两性霉素B卡泊芬净伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隐球菌√√√√毛霉菌√足放线病菌√镰刀菌√常用抗真菌药体外抗念珠菌活性念珠菌种类氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶两性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS热带念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSStoR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRSS：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感R：resistant耐药；S-DD：susceptibledose-dependent剂量依赖性敏感；23抗真菌药物体外抗真菌活性真菌氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类多烯类白念珠菌++++++++++++++++++热带念珠菌++++++++++++++++++近平滑念珠菌++++++++++++++（MIC高）+++光滑念珠菌+/-+/-+++++++克柔念珠菌—++++++++++季也蒙念珠菌++++++++++++++（MIC高）++毛孢子菌属+/-+++++—+新型隐球菌++++++++++—+++—无活性；+/-可能有活性；+有活性，三线（至少临床有效）++有活性，二线（作用稍差）；+++有活性，一线（常常有效）热病40thEdition2010-2011三、如何做到合理应用药代动力学参数指导用药充分了解抗菌谱/特殊菌（高度耐药菌）妊娠期用药肾功能不全等抗感染药物的相互作用其他。。。Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC–AminoglycosidesAUC:MIC–FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.TimeMIC–-lactams–Macrolides一、药代动力学参数（PK/PD）时间依赖性抗生素：PK/PD—-内酰胺类抗生素决定抗生素疗效的主要参数：血药浓度高于MIC的时间（TMIC）要求达到给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC–AminoglycosidesAUC:MIC–FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.TimeMIC–-lactams–Macrolides浓度依赖性抗生素—氨基糖苷类、喹诺酮类决定疗效的主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积(AUC/MIC)目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC–AminoglycosidesAUC:MIC–FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.TimeMIC–-lactams–Macrolides二、充分了解抗菌谱/特殊菌考虑本地区/医院的不同微生物的敏感性和耐药性：球菌/杆菌不同疾病常见病原菌的差异特殊病原体–铜绿假单胞菌–MRSA–粪肠球菌和屎肠球菌–支原体和衣原体–分枝杆菌–真菌–…例如：CAP的病原学肺炎链球菌非典型病原体流感嗜血杆菌葡萄球菌（包括MRS）G－杆菌：–肺炎克雷伯杆菌–铜绿假单孢菌–其他厌氧菌呼吸道病毒（influenzaAandB,adenovirus,RSV,parainfluenza,SARS-CoV,H5N1）特定细菌感染的危险因素耐药肺炎链球菌–年龄小于65岁–3月内用过B-内酰胺类抗生素–酗酒–多种临床合并症–免疫抑制疾病，应用激素–接触日托中心的儿童肠道杆菌–居住养老院–心肺疾病史–多种合并症–近期应用过抗生素结构性肺病(如：支气管扩张、肺囊肿、弥漫性泛支气管炎等)应用糖皮质激素(泼尼松10mg/d)过去1个月中广谱抗生素应用7d营养不良外周血中性粒细胞计数1×109/L中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.铜绿假单胞菌感染危险因素我国CAP初始经验性治疗的抗菌药物选择不同人群初始经验性治疗的抗菌药物选择需入住ICU的重症患者A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素(1)头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类(2)静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；(3)静脉注射β-内酰胺类／β-内酰胺酶抑制剂(如阿莫西林／克拉维酸、氨苄西林／舒巴坦)联合静脉注射大环内酯类；(4)厄他培南联合静脉注射大环内酯类B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素(1)具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚安培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类；(2)具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类(3)静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类抗假单胞菌活性的药物抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素–哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林、美洛西林等；–头孢他定、头孢哌酮/舒巴坦；–头孢吡肟；–氨曲南；–亚胺培南、美罗培南等；氨基糖苷类：妥布霉素等喹诺酮类（环丙沙星）多重耐药株：多粘菌素E泛耐药鲍曼不动杆菌多耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）：指对5类抗菌药中的3类及以上耐药–头孢菌素类（如头孢他啶或头孢吡肟）–碳青霉烯类（如亚胺培南）–β-内酰胺酶抑制剂（如头孢哌酮/舒巴坦）–氟喹诺酮类（如环丙沙星）–氨基糖苷类（如阿米卡星）泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR-AB）：均耐药–不包括对多粘菌素及替加环素–舒巴坦制剂、多粘菌素E、替加环素等抗MRSA药物脓肿无发热，免疫健全，门诊治疗–TMP-SMX(双剂量)/多西环素/米诺环素/克林霉素–仅切开引流可能足够脓肿且发热，门诊治疗–TMP-SMX(双剂量)/多西环素/克林霉素+切开引流肺炎：万古霉素或利耐唑胺IV或替考拉宁菌血症或可能存在心内膜炎：–万古霉素或达托霉素IV需注意万古霉素有足够的谷浓度15-2