高泌乳素血症的诊疗规范

高泌乳素血症诊疗共识2006年6月首届北京协和垂体瘤论坛泌乳素的正常生理（一）催乳素（PRL）的分泌和调节–由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌–其合成与分泌受下丘脑多巴胺的张力性抑制作用催乳素的生理功能PRL是产后乳汁产生和哺乳期所必须的激素催乳素的正常生理（二）催乳素的生理变化（一）–昼夜节律：入睡后渐渐升高，早晨醒来前可达到24小时峰值，醒来后下降，下午2点降至一天中谷值–随年龄变化：•刚出生的婴儿高，3个月后逐渐下降，到3个月时降至正常水平•在青春期轻度上升达成人水平•绝经后的第一个18个月内妇女体内的PRL水平逐渐下降50％•男性：老年人与年轻人相比平均血清PRL浓度约下降50％–月经周期变化•部分妇女在月经周期的中期PRL水平高，而在卵泡期水平低–妊娠期变化•在整个妊娠过程中逐渐上升，到足月时可以上升10倍，超过200ng/ml催乳素的正常生理（三）催乳素的生理变化（二）妊娠期变化–在整个妊娠过程中逐渐上升，到足月时可以上升10倍，超过200ng/ml产后泌乳过程变化–在产后最初的4～6周内，基础PRL水平在授乳的妇女持续升高，每次哺乳动作触发垂体PRL的快速释放–在下一个4～12周，基础PRL水平和刺激状态PRL水平均下降；如果坚持严格的授乳，基础PRL水平会持续升高，并有产后闭经应激情况下变化–PRL是应激导致的垂体释放激素之一，应激诱导的PRL升高基本上是2～3倍的上升，持续少于1小时其他：刺激乳头高催乳素血症的定义高催乳素血症是指各种因素引起外周血清催乳素(Prolactin,PRL)水平持续高于正常值的状态在正常育龄妇女通常认为至少须经二次严格按要求进行测定的血清值均大于25ng/ml~30ng/ml•这一定义是依据血清PRL测定值而判断，因此首先需要保证实验室测定技术的准确可靠（具体见附件“血清催乳素水平的测定规范”）高催乳素血症的流行病学未经选择的正常人群中约为0.4％计划生育诊所就诊的人群中发生率为5％单纯闭经的患者中约有15％闭经伴有溢乳的患者中约有70％无排卵患者中占15％，无排卵伴有溢乳者中占43％，无排卵的多囊卵巢患者中占3％~10%女性不孕不育症患者中催乳素增高占19.5％，男性不育症患者高催乳素血症的发生率约为5％高催乳素血症是年轻女性最常见的垂体-下丘脑轴内分泌紊乱。检测人群的不同往往造成高催乳素血症的发生率的报告不尽相同，国外文献报道：高催乳素血症的流行病学（二）垂体PRL腺瘤是导致病理性高催乳素血症最常见的原因，其流行病学特点如下：垂体腺瘤是常见的颅内功能性肿瘤，约占所有颅内功能性肿瘤的10％～15％催乳素腺瘤是最常见的垂体腺瘤，约占全部垂体腺瘤的45％催乳素腺瘤多为良性肿瘤，依照大小可分为微腺瘤（≤10mm)和大腺瘤（10mm)催乳素腺瘤的年发病率约为6～10/百万，患病率约为60～100/百万–最近的研究表明，催乳素腺瘤总体的患病率可能远不止此而要在此基础上增加3～5倍高催乳素血症的原因多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类、丁酰苯类等神经精神类药物、胃复安多巴胺能和儿茶酚胺耗竭剂：如甲基多巴、利血平多巴胺转化抑制剂：如阿片肽多巴胺吸收阻断剂：二苯氮类衍生物（如丙咪嗪、安定）组胺和组胺受体拮抗剂单胺氧化酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂性激素类药物麻醉药其他：异烟肼、达那唑、促甲状腺激素释放激素可归纳为生理性、药理性、病理性和特发性四类生理性：前述药理性：任何影响DA代谢的药物等都可能通过拮抗PRL释放抑制因子(PIF)与增强PRL释放因子(PRF)而减弱DA类受体水平的作用，而促进PRL分泌，导致高催乳素血症，但一般都在100ng/ml以下。常见包括：高催乳素血症的原因病理性：常见原因包括：–下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻，使垂体PRL细胞所受的正常性抑制性调节解除见于下丘脑或垂体柄病变（常伴有全垂体前叶功能减退）或垂体柄由于外伤或手术而受损，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合症、损伤、手术、精神创伤等–原发性和/或继发性甲状腺功能减退见于假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎–获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株见于垂体PRL瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等以及癌肿之异源PRL分泌–传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用见于各类胸壁炎症性疾病，如乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性级肿瘤性疾病等–PRL肾脏降解受损见于慢性肾功能衰竭或肝硬化–肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱高催乳素血症的原因特发性：临床上除上述生理性、药物、垂体肿瘤或其他器质性病变所导致的PRL升高，均考虑为特发性高催乳素血症•但对部分伴月经紊乱而PRL高于100ng/ml者，需警惕潜隐性垂体微腺瘤的可能，这些患者随访可发现PRL渐升高，影像学复查出现阳性变化大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常诊断临床上对于存在提示高催乳素血症的临床表现或在检查其他疾病过程中发现血催乳素水平异常的患者均应怀疑高催乳素血症。高催乳素血症的诊断包括两步：首先确定诊断存在高催乳素血症–综合分析临床表现和血PRL水平而确诊高催乳素血症需要确定病因–通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查排除生理性或者药物性因素导致PRL水平升高、寻找病理性因素最常见的病因为垂体腺瘤临床表现女性–月经量减少、月经稀发、继发或原发性闭经–不孕或习惯性流产–性欲减退–溢乳–体重增加–进行性的骨痛、骨密度减低（见于长期高PRL）–部分可见多毛、脂溢及痤疮男性–性欲减退–精子数目减少导致不育–女性样乳房发育–阳痿–骨质疏松垂体前叶腺瘤的压迫症状–头痛–颅神经病（如视野缺损）–垂体功能低下–癫痫发作–脑脊液漏血PRL异常升高由于血PRL水平受许多生理因素和应激的影响，因此确诊高PRL有严格的采血要求安静（休息1小时）、上午10～11时采血测定PRL水平升高超过正常•轻度升高的患者需两次重复测定确定需注意一些临床表现和血PRL水平不一致的情况PRL水平升高，而没有高PRL血症的临床表现：考虑巨泌乳素血症•检查标本在测定前应该经聚乙二醇（PEG）沉淀可鉴别临床高PRL症状明显，而实验室检查测定值却很低或正常：考虑PRL水平太高超过了实验室所能测定的范围•需采用倍比稀释的方法重复测定患者的血清PRL水平病史采集需要针对性地从高催乳素血症地生理性、病理性和药理性原因（具体见前）这三方面了解病人地有可能相关的病史，包括：月经史、分娩史、手术史和既往病史服用抗精神病药物、镇静药、止吐药、胃动力药吗丁啉、抗高血压药或避孕药史采血时有无应激状态（如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检查等）实验室检查根据病史选择进行如下检查以明确是否存在相关的生理性或病理性原因：–妊娠试验–甲状腺功能–肾功能影像学检查可疑高催乳素血症的患者均需进行鞍区影像学检查MRI：首选–特点：对软组织分辨率高，可以多方位成像，在垂体微小腺瘤的检出、鞍区病变的定性和定位诊断、治疗随访等各个方面都明显优于CT，并且无放射线损伤，可以多次重复进行–增强、动态扫描可提高微腺瘤的检出率CT扫描：无条件行MRI的情况下，考虑使用–特点：软组织分辨率方面不及MRI，常不能显示小的病变，如垂体微腺瘤；但是对于较大病变的诊断，CT可以满足临床的需要；并且CT对显示钙化、骨质结构的改变较MRI更敏感鞍区影像学检查流程高催乳素患者MRI平扫MRI表现正常可疑征象异常征象常规增强诊断明确随诊或动态增强检查除外微腺瘤怀疑微腺瘤做动态增强诊断明确了解钙化和骨质情况做鞍区CT诊断流程可疑患者是否确实存在提示高泌乳素血症的临床表现重新考量临床表现，考虑其他诊断复查是否确实存在PRL升高病史是否找到生理性、药理性或病理性因素其他实验室检查以确定是否存在妊娠、甲减、肾功能低下等原因MRI/CT特发性高PRL血症，随访观察随访监控症状，定期复查PRL水平停药(不可轻易停用神经精神药)48～72小时后PRL↓，生理因素不存在时PRL↓存在明确原因，进行相应处理PRL腺瘤其他鞍区病变是是否否或PRL100ng/ml阴性不明确不明确是，反证确定是阳性治疗：概述治疗目标：抑制催乳素分泌、减少乳汁分泌、缩小肿瘤、改善压迫症状以及恢复正常月经、排卵和生育能力治疗选择是否需要治疗•存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等表现的患者，不论是否存在垂体腺瘤均需治疗•仅有血PRL水平增高而无上述临床表现可以随诊观察治疗方案：根据患者表现和需求，综合应用药物、手术、放疗等•多巴胺激动剂是首选的治疗选择•对于药物治疗疗效欠佳、不耐受及拒绝服药的患者可选择手术治疗•药物和放射治疗均可用于部分患者手术后的继续治疗药物治疗多巴胺激动剂药物治疗指征：所有高PRL血症并且存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等症状的患者(包括垂体PRL腺瘤)常用药物溴隐亭（Bromocriptine）卡麦角林（Cabergoline)喹高利特（Quinagolide）药物治疗：溴隐亭第一个在临床应用于治疗高催乳素血症的多巴胺激动剂，也是国内应用最广泛的治疗药物用法用量：从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量(如果反应不大，可在几天内增加到治疗量)常用剂量为每天2.5mg～15mg，分2～3次服用，大多数病例每天7.5mg已显效(剂量的调整依据是血PRL水平)达到疗效后可分次减量到维持量，通常每天1.25mg~2.5mg治疗药物：溴隐亭不良反应和处理常见不良反应：恶心、呕吐、便秘、头晕、头痛、口干•多数病例短期内消失•由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少副反应，如在增加剂量时出现明显不耐受现象时可减少递增剂量大剂量时可能发生雷诺现象和心律失常少数患者治疗初始可能发生体位性低血压，个别患者甚至导致短暂性意识丧失•开始服药时不要做那些可使血压下降的活动，如热水淋浴或泡澡个别病例发现腹膜后纤维化，是否与药物使用相关尚不明确药物治疗：溴隐亭临床效果：在70％~90%病例效果满意–表现为血PRL降至正常、泌乳消失或减少、垂体肿瘤缩小、恢复规则月经和生育，在男性也可恢复性欲和生精、教正男性不育约10％的患者对溴隐亭不敏感、疗效不满意或不能耐受治疗剂量的溴隐亭，可更换其他药物或手术治疗。其中：–PRL大腺瘤治疗后血PRL正常而垂体大腺瘤不缩小，应重新审视诊断是否为非PRL腺瘤或混合性垂体腺瘤，考虑手术治疗–治疗前有视野缺损的患者，每周查2次视野，如有效治疗2周内可改善。对视野缺损无改善或只有部分改善的应在溴隐亭治疗后1～3周内复查MRI，以决定是否需要手术治疗缓解视交叉压迫药物治疗：溴隐亭溴隐亭敏感试验：对使用溴隐亭的疗效有预测价值，可作为是否采用多巴胺激动剂治疗的参考维持和停药：维持：溴隐亭治疗PRL腺瘤的使肿瘤可逆性的萎缩，并不能消除肿瘤细胞，停止治疗后重新出现血PRL水平升高和垂体腺瘤增大，因此需要长期维持治疗停药：小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失的病例5年后可试行停药，若停药后血PRL水平又升高者，仍需长期用药药物治疗：其他药物卡麦角林和喹高利特特点：高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而副作用相对减少，作用时间更长疗效：溴隐亭抵抗(每天15mg溴隐亭效果仍不满意)或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者改用新型多巴胺激动剂仍有50％以上有效用法用量卡麦角林：常用剂量0.5～2.0mg，每周1～2次患者顺应性较溴隐亭更好喹高利特：75ug～300ug，每天1次目前国内市场上没有供应药物治疗长期随访所有经药物治疗达到治疗目的的患者均需要进行长期监测监测项目包括：临床情况、血清PRL水平以及影像学检查临床情况：包括症状变化和药物不良反应–出现症状复现、加重或新症状时，复查血清PRL血清催乳