系统性硬化症2013广州赵岩教授

系统性硬化症的诊疗2013赵岩北京协和医院风湿免疫科纤维母细胞过度激活，释放过量细胞外基质，导致过量胶原组织沉积在皮肤和内脏器官血管内皮过度激活和增生，血栓形成SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化Adaptedfrom：小血管逐渐丢失，并缺乏血管再生系统性硬化症的血管病变：器官损害的主要原因Digitalarteriopathy3Intimalhyperplasia&proliferationAdventitialfibrosisCompromisedlumenPulmonaryarterialhypertension2Sclerodermarenalcrisis11.ImagecourtesyofLoїcGuillevin2.GaineS.JAMA2000;284:3160-8.3.ImagecourtesyofEricHachullaHealthyRaynaud‘sphenomenonSScCurrRheumatolRep(2013)15:297SSc：胶原组织沉积在皮肤和内脏器官系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎硬皮病(scleroderma)：皮肤增厚或纤维化硬皮病的分类系统性硬皮症（SystemicScleroderma）弥漫型系统性硬化症局限型系统性硬化症CREST综合症局灶性硬皮病（localizedScleroderma）硬斑病带状硬皮病点滴状硬皮病嗜酸性筋膜化学物或毒物所致硬皮样综合征系统性硬化症的分类：皮肤受累范围弥漫型系统性硬化症（DiffusedSystemicSclerosis，dSSc）局限型系统性硬化症（CREST）（LimitedSystemicSclerosis，lSSc）重叠综合症混合型结缔组织病未分化结缔组织病无硬皮的系统性硬化症分类标准:主要标准：近端皮肤硬化掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干(胸部和腹部)次要标准：1.硬指：皮肤改变局限于指尖凹陷性疤痕2.指腹消失（缺血所致）3.双侧肺基底纤维化FaceUpperarmAnteriorchestForearmHandFingersThighLegFootUpperarmAbdomenForearmHandFingersThighLegFootUninvolvedMildthickeningModeratethickeningSeverethickening0123ThemodifiedRodnanskinscore(MRSS)ShandL,etal.ArthritisRheum2007;56:2422-31.DiseasedurationandskinscoreindcSScChangeinskinscoreover3yearsinthesubgroupsSurvivalinthesubgroupsHighbaseline/improversDiseaseduration1224361020304050Lowbaseline/improversHighbaseline/non-improversmRSSHighbaseline/improvers,n=40Lowbaseline/improvers,n=6725218010836020406080100p=0.003Highbaseline/non-improvers,n=24Cumulativesurvival(%)DiseasedurationCREST综合症：lSSc的一个亚型钙质沉积（Calcinosis，C）雷诺现象（Raynaudphenomenon，R）食管功能障碍（Esophagealdysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）毛细血管扩张（Telangiectasia，T）常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性病情轻，进展慢，预后较好甲床微循环检查的重要性增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无减少，无分杈毛细血管甲床微循环：早期MCutoloetal.JRheumatol2000:27:155-60.MCutoloetal.JRheumatol2000;27:155-60.甲床微循环：活动期增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管明显减少，可见分杈毛细血管MCutoloetal.JRheumatol2000;27:155-60.甲床微循环：晚期期增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严重减少，毛细血管排列紊乱可见分杈毛细血管系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎系统性硬化症临床表型SSc相关PAH的临床分析SSc相关ILD的临床分析Rheumatology2012;51:13471356关节受累：15-50%，可致畸硬皮病病人出现手指侵蚀性关节炎及鹅颈样畸形系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎糖皮质激素针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素+免疫抑制剂）针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAH、肾危象（抗血小板、抗凝、ACEI、扩血管药）针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）三个主要方面：糖皮质激素强的松30～40mg.d-1在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂，常用的有环磷酰胺、霉酚酸酯、依木兰及雷公藤等系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎肺动脉高压的定义及分度正常人:肺动脉收缩压为18～25mmHg肺动脉平均压为12～16mmHg肺动脉高压：静息时肺动脉平均压20mmHg或收缩压30mmHg或运动时平均压30mmHg根据肺动脉收缩压分为：轻度30～50mmHg中度50～70mmHg重度70mmHg协和：结缔组织病中肺动脉高压1990-1998年间收治CTD共700例分析广东省人民医院SSc18.2%MCTD12.0%PM/DM6.2%SLE4.4%pSS3.8%RA0.8%APS0.5%中华内科杂志.2006Jun;45(6):467-71相关因素：雷诺现象SLE并肺动脉高压者雷诺现象占34.8%。硬皮病并肺动脉高压者雷诺现象占90%抗磷脂抗体阳性SLE并肺动脉高压者中68%抗磷脂抗体阳性。抗RNP抗体、抗内皮细胞抗体、免疫球白G(IgG)升高等改善预后的关键：早期诊断和治疗UCG：早期诊断最简单有效经济的方法Echo与RHC0246810mildmediumseverUCGRHCSSc合并肺动脉高压时：主要的治疗是基础疾病皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚不清，早期可能有效皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等糖皮质激素及免疫抑制剂：合理应用！合理使用钙离子拮抗剂靶向治疗RHC的意义：AVC靶向治疗：内皮素途径一氧化氮途径前列环素途径内皮素受体拮抗剂5型磷酸二酯酶抑制剂外源性一氧化氮前列环素衍生物内皮细胞前内皮素原内皮素原内皮素-1内皮素受体B内皮素受体A血管舒张和抗增殖平滑肌细胞L-精氨酸L-瓜氨酸一氧化氮5型磷酸二酯酶抑制剂血管舒张和抗增殖血管腔花生四烯酸前列腺素I2前列环素(前列腺素I2)cAMP血管舒张和抗增殖cGMPCTD-PAH的靶向治疗新策略：目标：功能（非肺动脉压）以往：出现PAH恶化时，升阶梯治疗目前：联合治疗的时机－FCIII-IV：病情无改善－FCII：病情恶化最终目标：所有患者达到FCI～II抗凝治疗对风湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗凝治疗，原因如下：病理：有微血栓病变易出现静脉血栓性疾病首选华法令，INR2.0左右抗凝治疗系统性硬化症和硬皮病系统性硬化症的主要临床表现系统性硬化症的治疗原则系统性硬化症合并肺动脉高压系统性硬化症合并间质性肺炎SSc相关ILD:发生率高尸检：70-80%影像学：X线平片25-65%，HRCT：50-80%肺功能：30–50%限制功能(FVC75%pred.)40–70%弥散功能DLco(80%pred.)LamblinC,etal.EurRespirJ2001;18(Suppl32):69s-80s.死亡率高：Timefromdiseaseonset(years)506070809010012345678910Minimalpulmonaryfibrosis(n=467)Moderatepulmonaryfibrosis(n=213)Severepulmonaryfibrosis(n=116)Cumulativesurvival(%)0p0.01SteenVD,etal.ArthritisRheum1994;37:1283-9.风险因素：弥漫型SSc,抗Scl-70+或核仁型ANA病程早期FVC75%(1.5年)每年FVC降低10%病理分类：UIP和NSIP多见胸膜下肺纤维化（箭头）、肺泡塌陷、气道闭塞，相邻肺组织大致正常UIP病理：成纤维母细胞灶形成（星）并分泌大量细胞外基质、相邻肺组织大致正常（箭头）NSIP病理：肺泡壁均匀增厚由细胞侵润到完全纤维化CellularFibrotic治疗的时机？SSc并ILP常用的检查方法HR-CT：降噪、CAT-CT肺功能6分钟步行距离Borg气短测量指数肺活检（损伤性，非常规）肺泡灌洗（损伤，非常规）CAT-CTUIP的HRCT特征双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变(hallmark)在肺外周部和下叶肺组织更显著牵引性支气管扩张常见，也可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变蜂窝样改变气道扩张间隔不规则持久性增宽双肺磨玻璃样影（固定，不对称），呈片状分布，多见于胸膜下区域，常伴小片实变影可见不规则线状影及牵引性支气管扩张蜂窝样变报道很不一致，发生率0~25.8%不等即使蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很小非特异性间质性肺炎NSIP非对称性固定性磨玻璃改变，胸膜下为主，并细网格影，可有实变SSc并ILP的分期：分层治疗，判断预后综合HR-CT和肺功能检查分为局限型和广泛型ILP临床操作简单分层治疗判断预后SSc并ILP的分期：SSc并ILP的治疗不能自行缓解皮质激素和免疫抑制剂疗效差中小剂量强的松与免疫抑制剂合用，疗程一年左右强的松:0.5mg/kg，4周后渐减量硫唑嘌呤：剂量为每天2-3mg/kg,最大量150mg/天。环磷酰胺:剂量为每天2mg/kg,最大量150mg/天。MMF：2g/d2-3月宜对疗效进行评价，注意药物副作用69121518212464666870Follow-uptime(months)AdjustedFVC%predictedPlaceboCyclophosphamidenPlacebo70656555565155nCYC67646657525154p-value0.80530.07680.04000.32120.01070.47930.4223TashkinDP,etal.NEnglJMed2006;354:2655-66.Thesclerodermalungstudy(SLS