睡眠相关的呼吸紊乱和心血管疾病

睡眠相关的呼吸紊乱和心血管疾病张健李一石刘力生中国医学科学院中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院CAMS—PUMC简介•睡眠相关的呼吸紊乱是影响人们生理和心理健康的重要问题•心脑血管疾病合并睡眠呼吸紊乱的患者常常有着共同的危险因素，如：肥胖、年龄和性别•睡眠呼吸紊乱是高血压的独立危险因素•尽早的认识和治疗睡眠呼吸紊乱有助于改善患者的心血管功能CAMS—PUMC睡眠呼吸紊乱对心血管系统影响概况•美国约有1千2百万30-60岁的人患有阻塞性睡眠呼吸暂停；在3千1百万65岁以上的老年人中，有750万个患者，其中46%的患者为中重度患者。•每年约有3万8千死于心血管疾病的患者，可以归因于睡眠相关的呼吸紊乱疾病。•约40%-50%患有无症状或轻度充血性心力衰竭的门诊病人有阻塞性睡眠呼吸暂停或者中枢性呼吸暂停的Cheyne-Stokes呼吸。已经证明睡眠呼吸暂停可以加重或恶化心力衰竭过程。CAMS—PUMC睡眠相关的呼吸紊乱的定义和方法学-1•睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停指发生在睡眠过程中，与睡眠相关的呼吸调节和上呼吸道开放调节失常的病理生理改变。以睡眠过程中反复发生的部分和完全性的呼吸气流中断，并伴有4%的血氧饱和度下降为特征。一个典型的呼吸暂停和通气恢复周期中，对抗阻塞的强有力的呼吸动作常伴随着严重的打鼾和觉醒反应。•睡眠呼吸暂停的主要临床表现打鼾，且鼾声怪诞；入睡后有频繁的窒息后憋醒，严重者有肢体抽搐、痉挛甚至昏迷；晨起口干舌糙、晨起头痛和头发懵、白天嗜睡、疲乏、恶心、智力减退、记忆力下降、性欲减低和性格改变。CAMS—PUMC睡眠相关的呼吸紊乱的定义和方法学-2•呼吸暂停指患者口鼻气流完全中断；低通气指口鼻气流幅度较基础幅度下降50%，两种情况均伴有4%的血氧饱和度下降和/或伴有唤醒反应，每次持续时间10秒钟；伴有胸腹壁呼吸运动停止者为中枢性睡眠呼吸暂停，胸腹壁呼吸运动存在者为阻塞性睡眠呼吸暂停，两者共同存在者为混合性睡眠呼吸暂停。•睡眠呼吸暂停的诊断标准根据呼吸暂停和低通气指数(apnea/hypopneaindex,AHI)，睡眠呼吸暂停分为轻度：(10AHI5)；中度：(15AHI10)；重度：(AHI15)；非睡眠呼吸暂停：：(AHI5)。AHI指每小时的呼吸紊乱次数，计算方法是：AHI=(总的呼吸暂停次数+低通气次数)/(总的睡眠时间分钟数/60)。CAMS—PUMC睡眠相关的呼吸紊乱的定义和方法学-3•由于上呼吸道尽力呼吸运动导致患者从睡眠中频繁唤醒，不够呼吸暂停和低通气的诊断标准，这种睡眠呼吸紊乱的代表是上气道阻力综合征。•然而，这类疾病的诊断较为困难，因为尚没有较好的方法去测量睡眠过程中的呼吸道阻力，目前的主要方法是RespiratoryInductancePlethysmography和鼻压的测量，但是不同夜晚睡眠间的压力测定重复性差。特别是轻度患者，尽管某次睡眠监测可能正常，然而，对有症状者不能轻易否定其睡眠呼吸紊乱的诊断。CAMS—PUMC正常睡眠过程中的血流动力学•正常人类24小时血压变化呈现昼夜节律，既夜间下降，清晨上升，近中午时达到最高点。睡眠结构可以影响血压，NREM睡眠1期和2期下降近9%、在3，4期睡眠下降几乎达14%；在快速动眼期(REM期)血压逐渐升高，并且波动较大，但是仍低于觉醒时水平。•正常人类从觉醒到快速动眼睡眠期开始，心输出量是逐渐下降的，其间心率逐渐下降和每搏输出量下降是心输出量下降的可能原因。随着睡眠时间增加，心输出量呈现持续的下降，至REM期时可达到最低值，甚至比觉醒时下降26%。CAMS—PUMC睡眠相关的呼吸紊乱对心血管系统的急性效应•呼吸暂停过程早期的血压降低反应1.深大的胸内负压，可达到-90cmH2O2.刺激压力感受器产生迷走神经高张力，心动过缓3.右心室过度充盈，室间隔移位，心排出量下降4.左心室后负荷增加(因为胸内负压产生的心脏透壁压增加而形成)•呼吸暂停过程晚期的血压升高反应1.交感神经兴奋，部分血管床收缩2.缺氧解除，迷走神经张力恢复正常，心动过速3.右心室过度充盈恢复4.左心室后负荷减轻，心输出量增加CAMS—PUMC睡眠相关的呼吸紊乱对心血管系统的急性效应表现直接效应结果呼吸暂停过程中深大胸内负压呼吸暂停过程和末期低氧血症/高碳酸血症呼吸暂停过程中副交感神经兴奋呼吸暂停过程中右心室过度充盈，室间隔移位呼吸暂停末期副交感神经张力下降心脏的透壁压增加化学感受器和交感神经输出增加，血管收缩心动过缓每搏输出量下降心动过速左心室后负荷增加血管阻力增加心输出量下降心输出量下降心输出量增加CAMS—PUMC睡眠相关的呼吸紊乱对心血管系统的慢性效应一、高血压CAMS—PUMC流行病学情况(1)•1972年CoccagnaGOSA过程中的急性血压变化•1976年GuilleminaultCOSA人群中HT高患病率现象－－建立OSA与HT关系初步概念•HT人群中的OSA流行研究者例数HT/Control匹配OSA患病率(%)杂志KalesAFletcherECWilliamsAJ50/5046/3423/8年龄/性别年龄/体重/性别年龄/体重/性别30%30%35%Lancet1984AnnInternMed1985AmJCardiology1985阜外医院1995-1997曾调查两组高血压患者OSA的构成比分为25％和53％，且提示OSA的发生率与年龄呈正相关(分别为557岁和666岁n均为20)。－－大多数研究证实HT人群中OSA的患病率约为30％－50％CAMS—PUMC流行病学情况(2)OSA人群中的HT流行约为50％研究者例数结果杂志SanMarino研究HoffsteineVHednerJ范洁Hla5713(打鼾)371(睡眠诊所)377(睡眠诊所)100/140(OSA/Control)1471060打鼾独立与高血压相关DBP升高与AHI升高、SaO2下降呈正相关HT患病在单纯肥胖患者中2.1倍于瘦者，OSA＋肥胖则4.3倍高于瘦者OSA组醒后血压较睡前和对照组相应时间的血压显著升高OSA患者血压显著高于对照组。AHI与BP有量效关系，且独立于肥胖、年龄Sleep1980Lancet1988AmRevRespirDis1993中华心血管病杂志1995ArchInterMed.1984ArchInterMed.1997CAMS—PUMC治疗HT合并OSA对血压的影响•应用nCPAP、BiPAP或外科手术治疗OSA，患者在OSA减轻好转之时，部分合并高血压的患者血压也下降了。•应用某些抗高血压药物后，合并睡眠呼吸暂停的患者，在血压下降的同时，AHI也有一定程度的改善。而诸如有中枢神经系统作用的药物有时则加重了OSA。OSA合并HT时的一些混杂因素•肥胖•年龄•服用抗高血压药物流行病学情况(3)CAMS—PUMCOSA对血压变异性的影响•PankowW等观察了93例可疑OSA患者的24小时血压变异性，结果表明OSA患者的昼夜血压曲线呈Non-Dipper型。(Chest1997)•NodaA等研究发现，严重OSA患者的昼夜血压节律消失。(Chest1993)•韩丁等研究OSA患者的昼夜血压节律也表明OSA患者血压昼夜节律消失。(中华心血管病杂志1997)•张健等的研究也表明中重度OSA合并HT者Non-dipper发生率(69.7%)显著高于轻度OSA合并HT组(45.5%)、单纯HT组(40.5%)和对照组(18.5%)。(中华心血管病杂志2000)•同时，他们研究高血压合并睡眠呼吸暂停患者的短期血压变异性，发现高血压合并中重度睡眠呼吸暂停患者夜间睡眠期间和早晨的血压变异程度显著高于其他时间段和对照组（中华医学杂志2000）CAMS—PUMCOSA引起慢性血压升高的机制（1）-神经内分泌•缺氧-化学感受器-交感神经激活：呼吸暂停时频繁短暂的低氧血症和高碳酸血症刺激颈动脉体和中枢化学感受器兴奋，引起交感神经活性增加，而且这一兴奋作用是时间依赖性延长的，即使夜间的窒息已经解除，持续的交感神经兴奋对肾上腺和外周血管产生适应性的作用依然存在；长期作用，机体产生适应性的改变，反射域值和交感神经活性重新设定在一个高水平上，可能是血压持续升高的原因之一。•压力感受器重新设定：长期间断的血压升高刺激压力感受器，可使其闭环工作点上调，结果，交感神经兴奋性增加。•内分泌系统的改变：针对睡眠呼吸暂停过程中出现的中心性血容量过多，机体通过分泌ANP，降低RAAS活性来产生对抗高血压的代偿性反应，然而，OSA的病理特征是交感神经的过度兴奋，抵消了以上机制的代偿作用，净效应是血压升高。•心血管系统的结构改变：左心室肥厚和血管壁重塑。CAMS—PUMCOSA引起慢性血压升高的机制（2）-年龄•老龄对于心血管系统的影响，主要体现为心脏和外周循环系统的反射控制机制损害，包括压力感受器反应性降低、大动脉僵硬度增加、由于b受体亲和力和/或密度下降而对自主神经反应性的下降等，影响血压的自稳作用。•24小时动态监测发现老年人的心率和血压变异性较年青人低，压力感受器产生的心率变异反应性随着老龄化而降低了。•低氧环境和老龄对心血管系统调节的相互作用。从2天龄开始就暴露于慢性低氧环境的乳鼠，其尿量、饮水量和右室肥厚较从30天龄开始暴露的大鼠明显增加。在持续低氧环境中，5周龄大鼠的抗高血压反应几乎是完整的，而7周龄的大鼠则仅有部分保护作用。CAMS—PUMCOSA引起慢性血压升高的机制（3）-遗传a•Folkow等通过模拟紧张或缺氧等，反复刺激“中枢防御区”，结果交感神经兴奋性增加，导致部分患者/动物发生慢性血压升高。提示人和动物的某一亚群中，存在遗传易感性，当他们处于不良环境刺激中时(紧张、低氧等)，则逐渐向系统高血压发展。•具有高血压遗传易感性的病人，常常是超体重者，容易发展成为高气道阻力的呼吸暂停，继发体循环高血压。•动物实验说明，具有高血压遗传易感性者，其终末器官对缺氧的敏感性高。例如：使用第一代自发性高血压大鼠(SHR)和正常血压大鼠(WKY)的杂交种(F1代或临界高血压大鼠)形成的高血压遗传模型，对环境压力(紧张、缺氧)的敏感性增加。CAMS—PUMCOSA引起慢性血压升高的机制（3）-遗传b•在不同品系的高血压大鼠之间其心血管系统的反应性是不同的。Ou和Smith提出两个不同品系的SD雄性大鼠置于相当于海拔18,000英尺高度的缺氧环境中30～40天，在Hilltop系和Madison系之间相比较，前者死亡率增加，体重下降和心脏肥大更为显著。•萧毅等研究ACE基因I/D多态性在OSA患者中的分布情况，发现ACEI等位基因频率和基因型频率显著高于对照组。(中华呼吸和结核杂志1998)•我们的资料也显示，中重度OSA合并高血压患者的ACEI等位基因频率和基因型频率显著高于单纯高血压组、轻度OSA合并高血压组和对照组，后三者之间没有显著性差别。(HypertensionResearch2000)•10个较为典型的OSA家系资料。CAMS—PUMCOSA引起慢性血压升高的机制（4）-非特异性压力•睡眠结构的破坏和睡眠效率降低是OSA中最常见的临床表现，能够促发低氧/高二氧化碳环境下的血压升高反应。Ringler等通过对11名OSA患者进行睡眠监测，发现不论有无氧供，呼吸暂停后平均动脉压都升高了。他们进一步研究还发现，当使用氮气使患者血氧饱和度降低到80%后，只要不干扰睡眠和呼吸就不会出现血压升高。而通过对5位受检者单纯实施唤醒措施，就引起了血压升高。他们认为唤醒和睡眠结构的破坏在OSA患者的血压升高中起着重要的作用。CAMS—PUMC表现直接效应结果频繁短暂的低氧血症和高碳酸血症心血管反射变化反复唤醒/非特异性紧张遗传年龄化学感受器/交感神经活性重新设定容量自身稳定系统重新设定/激素再调节睡眠结构破坏代偿能力不足血管压力感受器受体亲和力下降、动脉顺应性下降血管重塑/肾脏调节水平变化容量平衡重新设定血管重塑非特异性紧张所有以上结果血管控制系统功能失调长期频繁的呼吸暂