26盐酸洛美沙星

文件编号：SOP-MF-301-00盐酸洛美沙星起草人：日期审核人日期批准人日期执行日期颁发部门：生产部（2份）、质量部（2份）、档案室（1份）目录一．产品概述：31.1.1产品名称：31.1.2化学结构式、分子式及分子量：31.1.3理化性质：31.2产品用途及使用注意事项31.3产品质量标准、包装规格要求及储藏4二．原辅料包装材料质量标准及规格……………………………..4　三．化学反应过程……………………………………………………5四.生产流程图………………………………………………….5五．工艺过程…………………………………………………5六．中间体、半成品的质量的标准和检验方法……………………..14七．技术安全与防火17八．综合利用与三废治理20九．操作工时与生产周期22十．劳动组织与岗位定员22十一设备一览表及主要设备生产能力…………………………18十二.原材料、能源消耗和技术经济指标……………………………19十三.物料平衡………………………………………………………2013．1物料衡算依据2413.2工段的物料衡算……………………………………….22十四.附录29盐酸洛美沙星的合成工艺研究一．产品概述：1.1产品名称、化学结构及理化性1.1.1产品名称：中文名：盐酸洛美沙星俗名：氟沙星、罗麦沙星化学名：1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸英文名：1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylicAcidHydrochloride1.1.2化学结构式、分子式及分子量：①化学结构式：②分子式：C17H19F2N3O3·HCl③分子量：387.811.1.3理化性质：物理性质：白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，味微苦。化学性质：盐酸洛美沙星酸度为PH值3.5-4.5，在水中微溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在氨试液中溶解；与丙二酸和醋酐在30～90℃的水浴中加热5～10分钟，显红棕色；盐酸洛美沙星加水在稀硝酸微温使溶解，溶液显氯化物的鉴别反应；因本品遇光渐变色。1.2产品用途及使用注意事项产品用途：盐酸洛美沙星属于抗生素类药物，为二氟喹诺酮广谱抗菌药，主要通过抑制细菌的DNA旋转酶而起杀菌作用，对不动杆菌、绿脓杆菌等假单胞菌属、葡萄球菌属和肺炎球菌、溶血性链球菌等亦具有一定的抗菌作用。注意事项：对喹诺酮类药物过敏者禁用。1.3产品质量标准、包装规格要求及储藏产品质量标准：含量≥99（%）。包装方式；内衬二层聚乙烯薄膜袋,外包装用圆纸桶。包装规格：25KG/桶。储藏：避光、密闭、在阴凉处保存。二．原辅料包装材料质量标准及规格物料名称乙醇编号Y-01规格试剂标准编号QA-301-00质量标准项目外观与性状：它在常温、常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体，它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略带刺激性。乙醇的用途很广，可用乙醇来制造醋酸、饮料、香精、染料、燃料等。医疗上也常用体积分数为70%——75%的乙醇作消毒剂等。指标备注储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。库温不宜超过37℃，保持容器密封。应与氧化剂、酸类、碱金属、胺类等分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。包装规格200L/桶物料名称2,3,4-三氟硝基苯编号B-01规格试剂标准编号QA-301-01质量标准项目外观与性状：浅黄色液体，沸点92℃（2.58kPa）。一般由1,2,3-三氟苯硝化制备。或由2,6-二氯氟苯经硝化、氟化钾氟化合成。指标备注易燃远离火种、热源包装规格多种包装规格物料名称石油醚编号C-01规格溶剂标准编号QA-301-02质量标准项目熔点-73℃沸点：40～80℃溶解性不溶于水，溶于无水乙醇、苯、氯仿、油类等多数有机溶剂密度相对密度(水=1)0.64～0.66；相对密度(空气=1)2.50稳定性稳定指标备注储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。库温不宜超过25℃。保持容器密封。应与氧化剂分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。包装规格物料名称乙酸酐编号C-01规格试剂标准编号QA-301-03质量标准项目无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气。　　分子量：102.09　　蒸汽压：1.33kPa/36℃　　闪点：49℃　　熔点：-73.1℃　　沸点：138.6℃　　溶解性：溶于苯、乙醇、乙醚，氯仿；渐溶于水（变成乙酸）。　　密度：相对密度(水=1)1.08；相对密度(空气=1)3.52　　折光率：n20D1.450　指标备注储存于阴凉、干燥、通风良好的库房。远离火种、热源。库温不宜超过30℃。保持容器密封。应与氧化剂、还原剂、酸类、碱类、活性金属粉末、醇类等分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。包装规格200kg/桶衬塑钢物料名称三乙胺编号D-01规格试剂标准编号QA-301-04质量标准项目无色透明液体。有强烈的乙酸气味。味酸。有吸湿性。折光率极高。溶于氯仿和乙醚,缓慢地溶于水形成乙酸。与乙醇作用形成乙酸乙酯。相对密度1.080。熔点-73℃。沸点139℃。折光率1.3904。闪点54℃。自燃点400℃。低毒，半数致死量（大鼠，经口）1780mG/kG。易燃。有腐蚀性。指标备注储存于干燥、通风的室内。要远离火源、热源。避免阳光直射。运输中应该防止日晒雨淋，保持良好的通风，不得与食物、饲料混运。包装规格140kg/捅三．化学反应过程主反应：副反应：四．生产流程图工艺流程设计本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作，整个工艺总体上分为六个工段，包括还原、缩合环合、乙基化、水解、缩合、成盐六个单元反应，和压滤、醇洗、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计各个工段的生产工艺流程方框图如下所示[6-8]：第一工段2,3,4-三氟苯胺（中间体1）的制备催化氢化七水硫酸亚铁氯化钠水乙醇2,3,4-三氟硝基苯乙醇水蒸气蒸馏馏液分层水层三废处理减压蒸馏2,3,4-三氟苯胺回收乙醇回收氯化钠氢气第二工段6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体2）的制备缩合环合EMME石蜡油DPE2,3,4-三氟苯胺过滤石油醚洗涤回收石油醚中间体2回收DPE滤液回收石蜡油石油醚第三工段1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体3）的制备乙基化碳酸钾乙醇DMF中间体2过滤二氯乙烷重结晶回收二氯乙烷回收DMF滤液处理回收乙醇二氯乙烷溴乙烷过滤干燥中间体3第四工段1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（中间体4）的制备水解浓盐酸中间体3冰醋酸过滤水洗废水三废处理醇洗干燥回收乙醇滤液处理中间体4乙醇第五工段洛美沙星的制备缩合吡啶中间体4无水2-甲基哌嗪减压蒸馏水洗废水三废处理干燥回收吡啶洛美沙星第六工段盐酸洛美沙星的制备五．工艺过程成盐乙醇洛美沙星浓盐酸醇洗水重结晶废水三废处理过滤回收乙醇盐酸洛美沙星干燥5.1工艺操作过程第一工段2,3,4-三氟苯胺（2）的制备在反应瓶中，加入2,3,4-三氟硝基苯1.77g（0.01mol）、雷尼镍0.8ml和乙醇17ml，与室温常压通氢氧化2h。反应毕，过滤，回收镍（套用），滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集bp92℃/2.67kPa馏份，得（2）1.35（91.7%）配料比V（2，3，4-三氟硝基苯）:V（雷尼镍）:V(乙醇)=1.15：0.8：17反应终点控制气相法:2，3，4-三氟硝基苯的残留液重点工艺控制T(室温)注意事项工艺T不能太高安全防止跑、冒、滴、漏意外停电、停水第二工段6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（3）的制备在反应瓶中，加入（2）1.47g(0.01)、乙氧基甲基丙二酸二乙酯2.16g(0.01mol),与140~150℃搅拌2h。反应毕，蒸去反应生成的乙醇，加入二苯乙烷18ml，于220~240℃搅拌2h。反应毕，冷却，过滤，析出固体，用石油醚洗涤，干燥，得（3）2.71g（88.3%）（可直接用于下一步反应）配料比m（DPE）:m(EMME)：m（2，3，4-三氟硝基苯）=18:2.16：1.47n（DPE）：n(EMME)：n（2，3，4-三氟硝基苯）=11.5:1:1反应终点控制TLC重点工艺控制T加料:140~150℃反应：220~240℃注意事项工艺应控制好温度和反应的时间安全1.石油醚，一级易燃易爆，储于阴凉，防水防暴2.防止跑、冒、滴、漏意外停电、停水第三工段1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（4）的制备在干燥反应瓶中，加入（3）1.355g(5monl),N,N-二甲基甲酰胺15ml和碳酸钾1.38g(10mol),于搅拌下，缓慢滴加溴乙烷0.82g(7.5mol),滴毕，于50~60℃搅拌4h.反应毕，冷却至室温，过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品（4）。用1，2-二氯乙烷重结晶，得（4）3.45g（90.3%），mp179~200℃配料比m(6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯)：m（N,N-二甲基甲酰胺）：m(碳酸钾)m溴乙烷=1.355:14.23:1.38：0.82n(6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯)：n（N,N-二甲基甲酰胺）：n(碳酸钾):n溴乙烷=1:39：2：1.5反应终点控TLC、薄层色谱制重点工艺控制T反应：50~60℃注意事项工艺应控制好温度和反应的时间安全防止跑、冒、滴、漏意外停电、停水第四工段1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼（5）的制备在干燥反应瓶中，加入硼酸0.37g（5.98mmol）和乙酸酐2ml（8.98mmol）,与室温搅拌3h后，110℃搅拌回流1h。反应毕，冷却，加入（4）1.2(4mmol),于90℃搅拌2h。反应后，加入水6ml，搅拌数分钟后，过滤，水洗，得（5）1.45（90.6%）,mp209~211℃(dec)配料比m(硼酸)：m（乙酸酐）:m(1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯):m(水)=0.37:2.16:1.2:6n(硼酸)：n（乙酸酐）:n(1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯):m(水)=1:1.5:0.7:0.1反应终点控制TLC、薄层色谱重点工艺控制T回流：110℃反应:90℃注意事项工艺1.应控制好温度和反应的时间2.乙酸酐易燃，有毒安全防止跑、冒、滴、漏意外停电、停水第五工段1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼（中间体4）的制备在干燥反应瓶中，加入（5）0.4（1mmol)、三乙胺2ml和2-甲基哌嗪0.12g(1.22mmol),于室温搅拌4h。反应毕，回收尽三乙胺，冷却，析出固体，加入乙醇适量，搅拌数分钟，过滤，干燥，得（6）3.94g(82.1%),mp221.2-224℃。配料比m(1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼)：m（三乙胺）:m（2-甲基哌嗪）=0.4:1.4:0.12n(1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼)：n（三乙胺）:n（2-甲基哌嗪）=1:13.9:1.2反应终点控制TLC、薄层色谱重点工艺控制无注意事项工艺乙醇易燃，应注意储藏安全防止跑、冒、滴、漏意外停电、停水第六工段洛美沙星的制备在反应瓶中，加