2015乙肝防治指南解读

2015《慢性乙肝防治指南》解读2020/6/282HBV感染过程一、病原学cccDNA-共价闭合环状DNA2020/6/283HBV基因组结构一、病原学2020/6/284全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿我国属HBV感染高流行区，一般人群HBsAg阳性率为9.09%，接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触一般不会传染HBV；经吸血昆虫传播未证实二、流行病学2020/6/285免疫清除期非活动或低复制期再活动期不治疗但应检测免疫耐受需治疗不治疗但应检测需治疗HBV携带者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBVDNA+++ALT–肝活检-三、自然史HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBVDNA++ALT/AST+++肝活检+++HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBVDNA+ALT++肝活检++非活动状态HBsAg携带者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBVDNA-ALT/AST-肝活检-2020/6/2862020/6/287急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化5年病死率70-86%代偿期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%婴幼儿期三、自然史2020/6/288发生肝硬化的高危因素包括：病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复地波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率要高于HBeAg阴性者HBV感染是HCC的重要相关因素。肝硬化患者发生HCC高危因素包括：男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBVDNA持续高水平等三、自然史2020/6/289乙型肝炎疫苗预防-自2005年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全免费-乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序-新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断保护率87.8%，联合HBIG保护率95-97%-接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年四、预防2020/6/2810意外暴露HBV后预防-血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、HBV-DNA、ALT等，并在3和6个月内复查-主动和被动免疫：（1）接种过疫苗，抗-HBs≥10mIU/ml，不处理。（2）接种过疫苗，抗-HBs＜10mIU/ml，抗-HBs水平不详；未接种过疫苗：注射HBIG200-400IU，同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g（0，1，6个月）四、预防2020/6/2811对患者和携带者的管理-诊断急性或慢性乙肝时，向疾病预防控制中心(CDC)报告，家庭成员检测乙肝。-慢性HBV携带者及HBsAg携带者，随访观察-乙肝患者和携带者的传染性，主要取决于血液中HBVDNA水平，与血清ALT/AST或胆红素水平无关四、预防2020/6/2812传播途径预防-严格消毒；严格防止医源性传播；注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品；进行正确性教育；对HBsAg阳性孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会四、预防2020/6/2813（1）乙肝五项及滴度（2）HBV-DNA、基因型和变异检测（3）生化检查：肝功能、凝血、胆碱酯酶（4）肝纤维化非侵袭性检查：瞬时弹性成像（5）影像学：彩超、CT、磁共振（6）病理学诊断：G炎症S纤维化五、实验室检查2020/6/2814乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染六、临床诊断慢性乙型肝炎隐匿性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化携带者慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性HBV感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常2020/6/2815介绍：乙肝实验室检查异常程度参考指标项目轻度中度重度ALT(IU/L)≤3×ULN3-10×ULN＞10×ULNBIL(mol/L)17.1-34.234.2-85.5＞85.5ALB(g/L)≥3533-34≤32A/G1.5-1.31.2-1.0≤0.9EP(%)≤2122-25＞26PTA(%)79-7170-6160-402020/6/2816理想的终点：停药后HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换满意的终点：HBeAg阳性停药病毒转阴，转氨酶正常，HBeAg血清学转换；HBeAg阴性病毒转阴，转氨酶正常基本终点：治疗期间病毒学应答七、治疗的总体目标2020/6/2817抗病毒治疗的一般适应证：①HBeAg(+)者HBVDNA≥105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷贝/ml②ALT≥2×ULN；如IFN治疗，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN对于持续HBVDNA阳性，达不到上述标准者，符合以下之一，抗病毒治疗：①炎症和纤维化≥2级②1×ULN≤ALT≤2×ULN,年龄30岁，肝穿刺活检≥G2S2，无创肝硬度检查有纤维化。③ALT正常，年龄30岁，有肝硬化或HCC家族史，肝穿刺活检≥G2S2，无创肝硬度检查有纤维化。④有肝硬化八、抗病毒治疗的一般适应证2020/6/2818干扰素抗病毒疗效的预测因素-HBeAg阳性：①治疗前高ALT水平；②HBVDNA＜2×108拷贝/ml；③基因型A或B；④基线低HBsAg水平；⑤肝组织炎症坏死＞G2。其中治疗前HBVDNA、ALT水平是预测疗效的主要因素-治疗12周的早期病毒学应答对预测疗效也很重要九、干扰素治疗2020/6/2819干扰素治疗的监测和随访-治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或者水平；④对中年以上患者，应作心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠十、干扰素治疗2020/6/2820干扰素治疗的监测和随访-治疗过程中应检查：①开始治疗后的第一个月应每1-2周检查1次血常规，以后每月检查1次直至治疗结束；②生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；④其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；⑤应定期评估精神状态十、干扰素治疗2020/6/2821干扰素的不良反应及其处理-流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等-一过性骨髓抑制：外周血中白细胞和血小板减少如NEU绝对计数≤0.5×109/L，PLT＜25×109/L，应停药-精神异常：表现抑郁、妄想症、重度焦虑等症状-干扰素可以诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病-其他少见不良反应：肾脏损害、心血管并发症等十、干扰素治疗2020/6/2822干扰素治疗的禁忌证-绝对禁忌证：妊娠、精神病史、未控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前NEU计数＜1.0×109/L和PLT计数＜50×109/L-相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、TBIL＞51mol/L特别是以间接胆红素为主者十、干扰素治疗2020/6/2823恩替卡韦（ETV）替诺福韦酯(TDF)拉米夫定(LAM)阿德福韦酯(ADV)替比夫定（LdT）十一、核苷(酸)类似物治疗2020/6/2824应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访-治疗前：①ALT、AST、BIL、ALB等；②HBeAg、抗-HBe和HBVDNA基线状态或水平；③根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等④无创肝纤维化检查⑤条件允许，治疗前后肝穿刺活检-治疗中：①生化学指标治疗开始后每月一次连续次，以后随病情改善可每3个月一次；②病毒学指标治疗开始后每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；③根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等十一、核苷(酸)类似物治疗2020/6/28252020/6/2826应用核苷(酸)类似物治疗推荐意见-HBeAg阳性，HBVDNA阴转，ALT正常，HBeAg血清学转换，再巩固治疗3年（6个月复查1次）可停药。-HBeAg阴性，HBsAg消失，HBVDNA检测不到，巩固1年半，每6个月复查，保持不变，考虑停药-但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药十一、核苷(酸)类似物治疗2020/6/2827治疗结束后随访-停药后3月内，每月1次，之后每3月1次，至少1年。-ALT正常，DNA阴性，每年检测1次-ALT正常，DNA阳性，每半年检测1次-肝硬化3个月检测十一、核苷(酸)类似物治疗2020/6/2828慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者-慢性HBV携带者：每3-6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查-非活动性HBsAg携带者：一般不需治疗，每6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现ALT≥2×ULN且同时HBVDNA阳性，可用IFN或核苷(酸)类似物治疗十二、抗病毒治疗的推荐意见2020/6/2829无应答或应答不佳应用免疫抑制剂-对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBVDNA阴性和ALT正常也应在治疗前1周开始抗病毒治疗，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，继续治疗6个月十三、特殊人群抗病毒治疗的推荐意见2020/6/2830HBV和HCV合并感染的患者HBV和HIV合并感染的患者乙肝导致的肝衰竭：ETV、TDF乙肝导致的HCC十三、特殊人群抗病毒治疗的推荐意见2020/6/2831肝移植患者-应于肝移植术前开始服用ETV或TD，术中无肝期加用HBIG，术后长期服用和小剂量HBIG，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔，但理想的疗程有待进一步确定十三、特殊人群抗病毒治疗的推荐意见2020/6/2832儿童患者-12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3-6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2十三、特殊人群抗病毒治疗的推荐意见2020/6/2833妊娠相关情况男性，干扰素停6个月，可生育。核苷类似物，证据不足。女性，建议抗病毒结束6个月之后；意外怀孕，终止妊娠，服用LdT、TDF、LAM，继续治疗，服用ETV、ADV，换用LdT、TDF，继续治疗；妊娠期间CHB，LdT、TDF抗病毒；免疫耐受，HBVDNA＞2*106iu/ML,24-48周，LdT、TDF、LAM，产后1-3个月，停药后可哺乳。肾功能损害：替比夫定和恩替卡韦十三、特殊人群抗病毒治疗的推荐意见2020/6/2834小结预防：意外暴露，表面抗体滴度＜10iu,不详，HBIG，乙肝疫苗（0,1,6）治疗指证：①HBeAg(+)者HBVDNA≥105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷贝/ml②ALT≥2×ULN；如IFN治疗,ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN治疗药物：干扰素、NAs停药：HBeAg(+)者，HBVDNA阴转，ALT正常，HBeAg血清学转换，再巩固治疗3年（6个月复查1次）可停药。HBeAg阴性，HBsAg消失，HBVDNA检测不到，巩固1年半，每6个月复查，保持不变，考虑停药。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药监测：治疗前，治疗中，停药后。特殊人群：HCC、免疫抑制或化疗、HBV合并HCV、生育、儿童等。20