真实世界研究方法与实践-吴圣贤

真实世界研究方法与实践RealWorldStudy北京中医药大学东直门医院国家药物临床试验机构吴圣贤[e-mail]2中药上市后临床再评价CER研究:比较效果研究(comparativeeffectivenessresearch，CER)，它是RCT研究的进一步补充。数据来源主要基于临床登记，也称为真实世界研究（RWS）。CER研究的模范案例—GRACE。建立上市中药的医院登记监测平台，是临床再评价的核心内容之一。RCT研究:随机对照试验，证据等级最高，目标是国际合作设计，国际合作指控，可能的情况下，国际合作观察，国际核心期刊发表。PSS研究:PSS（Post-marketSaftyStudy，药物上市后安全性研究），包括安全性监测登记研究、病例对照研究、队列研究等。3中药上市后临床再评价PER研究:PER（PharmacoeconomicResearch，药物经济学研究），包括成本-效益分析、成本－效果分析和成本－效用分析。理论升华:一个大品种，企业重点药物，理论升华具有重大意义，可以丰富药品内涵，更能促进中医发展。如通心络胶囊与络病理论。我们的经验:松龄血脉康胶囊上市后再评价研究：（1）CER研究；（2）RCT研究；（3）理论提升-肝风病。传统中成药临床再评价研究具有更重要的意义。昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路（经验时代）衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴（偱证时代）众里寻他千百度，回头蓦见，那人正在灯火阑珊处（真实世界）王国维《人间词话》经验时代活络效灵丹，……治气血凝滞，痃癖症瘕，心腹疼痛，腿疼臂疼，内外疮疡，一切脏腑积聚，经络湮淤。……自拟得此方以来，数年之间，治愈心腹疼痛者，不可胜计矣。——张锡纯《医学衷中参西录》循证时代随机对照试验为核心的研究设计理念，为试验结论的可靠性提供了有效保障从经验到证据从个体到群体医学研究的一场革命循证时代相传欲试人参，但使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含着必大喘，含者气息自如，其参乃真也。——苏颂《嘉裕图经本草》循证时代芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验（MISPS～TCM）研究张伯礼院士中国冠心病二级预防研究（CCSPS)陆宗良教授循证时代---REVERSAL主要目标：逆转动脉粥样硬化研究人群：血管内超声(IVUS)冠状动脉狭窄均在70％以上，654例年龄在34岁－78岁的症状性冠状动脉疾病的患者分组：随机分为两组试验药物：阿托伐他汀80mgVS普伐他汀40mg疗程：18个月结果：强化降脂治疗可以促进动脉粥样硬化的消退ATPⅢ，PROVE-IT，AtoZ，TNT，IDEAL早期使用、早期获益；长期使用、长期获益；强化降脂、更大获益真实世界的问题没有做血管内超声检查的患者能强化降脂吗？肝功能不好的患者能强化降脂吗？中国人群能强化降脂吗？强化降脂的潜在危险是什么？强化降脂的实际临床应用情况怎么样？为什么医生不能全面接受和应用循证证据？关于CER20多年前，美国国家卫生理事会提出CER。07年,美国国会确定以CER作为医疗卫生改革的主导方向。09年2月，奥巴马签署恢复和再投资法案，启动比较效益研究。斥资11亿美元进行CER,同时指定美国医学会全力以赴对CER进行全程监控指导。09年6月，美国医学研究所向国会报告，提交CER计划，提出CER的优先重点项目。10年,美国国会通过美国病人保护和支付医疗法案,创建以病人为中心的结局报告研究所。该所建立和执行所有有关CER的优先研究项目、资金分配以及方法学。该组织成员主要是CER方面的专家,包括生物统计学家、流行病学家等关于CER在美国的带动下,西方发达国家开始了将CER引入临床研究领域。美国并不是唯一一个致力于CER的国家,其他国家诸如英、法、德、加拿大、丹麦、澳大利亚等国都制定了CER相关的方案,评价不同医疗卫生方法的成本和效果。2011年3月,首届中国实效研究和循证医学高峰会议,中国学者正式讨论比较效益研究，即CER。2011年5月在成都国际补充医学研究学会第六届年会，推荐将该研究方法引入到中医研究领域。2011年6月,第二届脑血管病创新药物产业联盟高峰论坛，探讨建立比较效果研究的中国国家平台。美国医学会拟定CER100个优先发展项目涵盖6个方面:疾病预防系统护理药物治疗医疗设备手术疾病监测美国医学会拟定CER100个优先发展项目涉及到了29个研究领域排在前10名疾病研究领域:•医疗保健系统建设•不同亚类研究•功能障碍和残疾•心血管疾病•老年病•精神病学•神经学•儿科•内分泌•骨骼肌肉系统CER研究方法实用型临床试验(pragmatictrials)自适应性设计(adaptivedesigns)临床登记注册(clinicalregistries)目前美国主张使用注册临床资料(clinicaldataregistries)的方式来进行CER,即真实世界研究（TheRealWorldStudy）真实世界研究方式以疾病为切入点GRACE：GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents(急性冠脉综合症全球注册事件）以药品为切入点基于社区风湿关节炎患者的依那西普评价GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents背景：虽然，在世界范围，已经完成大量干预急性冠脉综合征的临床试验，特别是早期冠脉再灌注治疗（溶栓或冠脉介入），已经被美国和欧洲推荐为标准治疗。但是，各个国家和地区，再灌注方法的选择差异很大，再灌注治疗的实际使用率并不高，甚至对某些人群，比如老年人，再灌注治疗的利弊仍存在许多争议。事实上，医生面临的巨大挑战是，如何将大量结论并不完全相同临床试验结果，运用到真正的医疗实践当中去。GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents目标：研究急性冠脉综合征（包括不稳定心绞痛和ST段抬高性心肌梗死）住院患者临床特征、地域差异、治疗现况以及主要临床结局，预期持续改善急性冠脉综合征患者的治疗和远期临床结局。总体设计：大型、国际、多中心、持续性观察研究（真实世界研究）GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents开始时间：1999年4月，预期持续观察。国家：开始14个。来自北美、南美、欧洲、澳大利亚和新西兰。ClusterSites（群组）：18个（美国5个），群组选择依据：能够代表这个国家（地理区域）的不同人口特征、临床特征和治疗特征的人群。GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents医院：47个。每个群组可以有多家医院，以便能够反应这个地区急性冠脉综合征的总体情况医院的选择和某个地理区域的医院数量和患者数量直接相关医院大小、急性监护床位数、医疗设备各不相同，以期有广泛的代表性而不是局限于特定的人群。GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEventsPopulation-basedCluster（以人口为基础的群组）USAMassachusettsBostonResidentsofFalmouthandHyannis(n=108,800)CapeCodHospital,FalmouthHospital特殊情况（南美洲）GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents样本：每年10,000，依据主要是这些医院住院的急性冠脉综合征患者数量。入选标准：符合急性冠脉综合征诊断18岁以上送达医院时存活患者没有合并重大疾病，包括车祸、外伤、严重胃肠道出血、手术等。其他疾病正在住院的病人发生急性冠脉综合征不能入选转院来的病人可以入选转送其他医院的病人停止观察，但要注明转院原因如果已经超过6个月观察期，患者可以重复入选，但是，必须用一个新的病人号入选必须符合急性冠脉综合征诊断标准，但一种情况例外，患者住院1天内就死亡，当时不符合标准，但死亡原因确定是由于急性冠脉综合征。GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents患者识别前瞻性或回顾性识别严格统一对入选标准的认识要求患者连续入选并不是所有的患者都入选从第一个月的第一天开始连续入院的患者都入选，直到到达要求的病人数每一群组每年入选的患者数是600人，每个医院根据具体情况要求病例数。定期稽查各个群组GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents观察内容：6页的核心病例报告表，包括人口学、症状、病史、到达医院距离症状开始的时间、临床用药和心电图特点等信息。观察时点医院内转归出院后6个月转归GRACE研究GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents伦理（只用于前瞻性识别）：每家医院都要通过伦理委员会认可签署知情同意书数据管理和统计分析核心病例报告表直接扫描进入数据库人工核查数据中心（PremierResearch,Philadelphia,PA,USA）国际GRACE合作中心（CenterforOutcomesResearch,UniversityofMassachusettsMedicalSchool,Worcester,MA,USA）数据核查、疑问和定期稽查GRACE研究成果GlobalRegistryofAcuteCoronaryEventsAcomparisonbetweenB-typenatriureticpeptide,globalregistryofacutecoronaryevents(GRACE)scoreandtheircombinationinACSriskstratification.PrehospitalDelayinPatientsWithAcuteCoronarySyndromes(fromtheGlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents[GRACE]).N-terminalproBtypenatriureticpeptidecomplementstheGRACEriskscoreinpredictingearlyandlatemortalityfollowingacutecoronarysyndromeThrombocytopeniainpatientswithanacutecoronarysyndrome(fromtheGlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents[GRACE]).GRACE研究成果GlobalRegistryofAcuteCoronaryEventsMagnitudeandprognosisassociatedwithventriculararrhythmiasinpatientshospitalizedwithacutecoronarysyndromes(fromtheGRACERegistry).Timecourseofeventsinacutecoronarysyndromes:implicationsforclinicalpracticefromtheGRACEregistry.Predictivefactorsofrecurrentanginaafteracutecoronarysyndrome:theglobalregistryacutecoronaryeventsfromChina(Sino-GRACE).GRACE研究成果GlobalRegistryofAcuteCoronaryEventsTreatmentoftheacutecoronarysyndromeinGermany:experiencesinaGermanclusteroftheGRACEregistryPredictingoutcomein