生物制剂治疗银屑病及不良反应(参考文献完成的)

生物制剂治疗银屑病及不良反应银屑病是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，它不仅影响皮肤，还明显影响患者的生活质量。据我国1984年大规模流行调查，患病率为1.23‰，发病率为0.1‰，患病率虽然较西方国家低，但我国人口众多，目前患者至少有400～500万，银屑病仍然是我国重点防治的皮肤病之一。目前银屑病的治疗药物和方法分为：（1）局部治疗：糖皮质激素、地蒽酚、维生素D类似物、他扎罗汀、窄波紫外线或PUVA光化学疗法；（2）系统治疗：口服维甲酸、甲氨蝶呤（MTX）、环孢素及生物制剂。泛发银屑病及特殊型的患者应得到有经验的皮肤科医生处理，如采用联合或轮换等方法治疗。近期国外学者认为，银屑病治疗中影响治疗方法的选择的因素包括：年龄、银屑病的类型、皮损波及的部位及程度、过去的治疗和合并的疾病。上述的药物都有各自的特点，短期使用都可以取得良好的疗效，但是由于传统治疗药物和方法的副作用常常不得不中断治疗，换用其他可以更长时间缓解病情的药物。例如，维甲酸在红皮病型和脓疱型银屑病患者使用1-2周时常发生急性反应。联合治疗可以获得更好的治疗效果，减少副作用，但是PUVB和甲氨喋呤，环孢素A在反复交替进行治疗后有发生皮肤恶性肿瘤的危险性。传统药物的使用时限和不良反应见表1[1]。表1传统药物的使用时限和不良反应药物治疗时限不良反应甲氨喋呤2年做第一次肝活检，之后每两年检查1次肝毒性，骨髓抑制，致畸性，免疫抑制，致癌性，肺炎环孢素美国使用时限1年，英国2年神经毒性（美国使用时限1年），高血压，免疫抑制，致癌性PUVB治疗次数控制在200次以内免疫抑制，致癌性维甲酸致畸性，高脂血症生物制剂和传统治疗方法的原理不同，所以两者可以协同作用；并且生物制剂没有明显的肝毒性，神经毒性和骨髓抑制，可以和传统治疗方法安全地联合应用。一．生物制剂治疗银屑病的理论依据由于银屑病临床上表现为覆有厚层状鳞屑的斑块，病理上表现为表皮增生，角化不全和颗粒层缺失，在20世纪80年代中期，银屑病发病机制的研究还集中在角质形成细胞异常分化和增殖上。当发现器官抑制的银屑病患者在用环孢素治疗后银屑病皮损明显改善后，T淋巴细胞在银屑病的病理生理发病机制中的作用才被认识到。环孢素可以抑制T细胞合成细胞因子，所以环孢素改善银屑病皮损就提示银屑病是一种T淋巴细胞介导的炎症性皮肤病。但是分布至表皮的环孢素同时具有促进角质形成细胞增殖的作用，所以还不能明确这个观点[2]。随着基因工程技术的发展，合成了一种白介素-2和白喉毒素的融合蛋白denileukindiftitox，可以选择性地杀死T淋巴细胞，使银屑病在临床上和组织学上都得到缓解，这就明确了T淋巴细胞在银屑病发病机制中的中心地位[3]。银屑病的发病机制如下图示。如图示，银屑病的发病可以由5个步骤来解释：（1）APC被抗原激活并迁移至淋巴结中；（2）APC通过信号1和信号2和激活的原始CDRA45+T细胞相互作用；（3）激活的原始CDRA45+T细胞分泌炎症前细胞因子并增殖/分化成T1中心效应细胞和记忆T细胞，记忆细胞在淋巴细胞相关抗原*（CLA）的辅助下可以通过血循环进入皮肤组织；（4）炎症部位释放的化学趋化因子吸引T细胞并和血管内皮细胞相互作用引起T细胞漏出；（5）局部浸润的T细胞分泌的炎症前细胞因子引起角质形成细胞过度增殖，产生更多的化学趋化因子[4]。T淋巴细胞通过以下3个环节参与银屑病的发生发展过程：T淋巴细胞的激活，激活的T淋巴细胞迁移至皮肤组织中，真皮和表皮中的T淋巴细胞分泌细胞因子致病[5]。T淋巴细胞的激活表皮中的抗原递呈细胞（antigen-presentingcells，APCs），如朗格汉斯细胞，捕获抗原或者自体抗原或者细菌超抗原，然后进入淋巴结，激活了原始T淋巴细胞。APC和T细胞之间的接触分别是由APC上的细胞间粘附分子1（intracellularadhesionmolecules1，ICAM-1）和淋巴细胞功能相关抗原3（lymphocytefunction-associatedantigen，LFA3）和T淋巴细胞上的LFA-1和CD2完成的。两对信号分子，一对是主要组织相容性抗原和T淋巴细胞受体之间相互作用，另一对是协同刺激信号，可以激活T淋巴细胞并分化为记忆T淋巴细胞。另外，提供协同刺激的信号分子还包括：APC上的CD80，CD86和T淋巴细胞上的CD28，LFA-3和CD2，B7和CD28，ICMA-1和LFA-1，CD40和CD40L。没有识别第二信号的T淋巴细胞则会凋亡。APC上的白介素2和IL-12/IL-23和激活的T淋巴细胞的受体结合，上调细胞因子的转录，如干扰素γ，肿瘤坏死因子α（TNFα）和IL-12/IL-23，后者可进一步激活原始T淋巴细胞分化为Th1细胞和细胞毒性T淋巴细胞。在银屑病皮损中成熟的和不成熟的树突状细胞都增多，其表达的特异性细胞因子也增加，如CD83。而且在银屑病临床和组织病理上缓解的同时，TNFα表达减少，激活的树突状细胞数目也减少，表现为IL-23信使RNA和诱生型一氧化氮合成酶信使RNA及其蛋白产物的减少。这些变化使得T细胞介导的炎症的基因表达和T细胞数量减少。T淋巴细胞迁移至皮肤组织记忆T细胞和效应性T细胞从淋巴结中释放后优先迁移至皮肤组织。T细胞表面的蛋白分子如白细胞共同抗原可以限定T细胞在脉管系统内的活动。白细胞共同抗原是可以与血管内皮细胞上的E-选择素和P-选择素相互作用的粘附分子，还可以进一步和T细胞上的LFA-1，内皮细胞上的ICAM-1和血管内皮细胞粘附分子1相互作用，后者可以导致血管壁血细胞渗出。T淋巴细胞及细胞因子的作用激活的T淋巴细胞可以分泌2种类型的细胞因子。1型T淋巴细胞分泌炎症性细胞因子，如IL-2，白介素γ，TNF-α。2型T淋巴细胞分泌IL-5，IL-4和IL-10。高浓度的2型细胞因子可以抑制T细胞分化为1型T细胞，T淋巴细胞分化为1型T细胞是由激活的树突状细胞分泌的IL-12介导或者与1型T细胞接触介导的。1型T细胞分泌的细胞因子主要分布在银屑病皮损中，引起临床症状。干扰素γ注射入银屑病患者的正常皮肤中可以引起新发皮损，而且干扰素γ使局部角质形成细胞表达ICAM-1增加，树突状细胞的协同刺激分子表达也增加，巨噬细胞和单一核细胞分泌的TNFα也增加，后者可以与INFγ协同放大局部炎症反应，这些细胞因子都可以促进角质形成细胞增殖，抑制其凋亡。随着合成生物制剂的发展，阻断皮肤组织中TNFα的作用在银屑病治疗中的重要作用不断得到证实。TNFα可以通过多种机制促进银屑病的发生。TNFα可以由角质形成细胞，树突状细胞，单一核细胞，巨噬细胞，肥大细胞和激活的T细胞表达，它可以促进其他炎症细胞因子的表达，如IL-6，IL-8和核因子κB；它可以促进粘附分子如ICAM-1的表达；促进血管内皮生长因子的表达，促进角质形成细胞的增殖。其他在银屑病发生中有重要作用的细胞因子还有IL-8和IL-12。IL-8引起中性粒细胞和T淋巴细胞的趋化现象，促进表皮增殖和血管生成。IL-12在是T细胞分化为1型细胞中发挥重要作用。细胞因子的级联反应使银屑病皮损局部炎症反应放大，形成恶性循环，变为慢性，也导致了银屑病在病理上表现为角质形成细胞异常增生，棘层肥厚，角化不全，真皮乳头血管扩张，单一核细胞浸润，其免疫病理特点是表皮内Tc1细胞和真皮内Th1细胞为主的细胞浸润[6，7]。二.生物制剂治疗银屑病银屑病的传统治疗方法的内在的缺点使得我们不断探索新的治疗方法。随着银屑病免疫发病机制的不断深入研究和认识，学者在银屑病治疗药物研究方向从抑制角质形成细胞转移到针对调控细胞因子方面，从理论上来说，在银屑病发病机制的每个环节中都可以找到调控的位点，从而阻断银屑病的发生发展过程[6，7]。生物制剂是指从动物组织提取，或利用重组DNA技术大规模合成的具有一定药理活性的生物蛋白分子，其作用机理就是通过模拟或干扰体内某种细胞因子的功能来阻断其生物活性，发挥治疗作用。生物制剂根据生物学特性可以分为三类，重组人细胞因子或生长因子，单克隆抗体以及融合蛋白[8]。目前已经研制了一批生物制剂用于治疗银屑病，作用确切，毒副作用小，是目前最有希望的银屑病治疗方法，也是目前治疗的热点。主要的生物制剂介绍如下表（表2）[4，9]。表2治疗银屑病的生物制剂介绍生物制剂描述作用机制FDA批准时间适应症监测方法Alefacept（Ameivive）Efalizumab（Raptiva）Etanercept（enbrel）Infliximab（Remicade）Adalimumab（Humira）由LFA-3和IgG1组成的二聚体融合蛋白人类单克隆IgG1抗体P75TNF受体和Ig的Fc端的融合蛋白由人类IgG1恒定区和鼠抗原结合区形成的融合单克隆抗体重组的人类IgG1单克隆抗体，可与抑制T细胞的CD-2和其配体LFA-3结合抑制LFA-1的关键部分CD11a阻断TNF与细胞表面受体相结合和人TNF-α相结合，阻断其活性阻断p55和p75细胞表面受体的相2003.12003.102002.12004.42005.52006.92003.10斑块型银屑病斑块型银屑病银屑病型关节炎斑块型银屑病银屑病型关节炎斑块型银屑病银屑病型关节炎每2周监测CD4+T细胞开始每月检查血小板计数，以后3月一次治疗前做PPD试验治疗前做PPD试验治疗前做PPD试验Denileukin（difritox）Tenovil（rhuIL-10）TNF-α特异性结合由IL-2基因和白喉毒素的具有酶活性ADP-核糖转移酶区构成的融合蛋白人重组细胞因子互作用和IL-2受体结合并内吞入细胞，ADP-核糖转移酶在胞液中阻断蛋白转录，引起T细胞凋亡增加2性T细胞因子的生成并抑制原始T细胞分化为T1细胞，引起免疫偏离没有批准（Ⅱ期临床试验中）没有批准（Ⅱ期临床试验中）-----------------------------------------------------------------------------------------------生物制剂治疗银屑病的4种治疗策略:（1）减少致病T淋巴细胞的数量；（2）抑制T淋巴细胞活化；（3）免疫偏离；（4）阻断炎症细胞因子的活性[7]（如下图示）。1.减少致病T淋巴细胞的数量直接减少致病T淋巴细胞的数量很明显可以治疗银屑病，在不改变其他免疫过程的前提下，这个策略减少了皮损中产生TH1细胞因子的CD45RO+T细胞的数量，对治疗银屑病很有效，而且由于表皮T淋巴细胞再聚集至表皮组织需要一段时间，所以疗效可以持续一段时间，这也解释了为什么窄波UVA治疗后可以使银屑病病情缓解的时间相对较长，因为它引起了表皮T淋巴细胞的凋亡。1.1AlefaceptAlefacept（LFA-3TIP）（Ameivive）是一种可以结合人IgG的Fc部分的淋巴细胞功能相关抗原-3（LFA-3）的融合蛋白。是FDA批准的第一个用于治疗银屑病的生物制剂。在体外试验中，它可以阻断LFA-3/CD2的相互作用，抑制T细胞活化和增殖，引起表达高水平CD2生物T细胞凋亡，可能是由于T细胞的Fc端与自然杀伤细胞和巨噬细胞的FcγRⅢ相互作用引起的。Alefacept可以用于治疗能够使用系统治疗或者光疗的慢性中重度银屑病的成年患者。在最早的一项2期随机双盲的临床试验中，229位病程≥12月并且皮损累及体表面积≥10%的慢性银屑病患者随机接受了每周0.025，0.075，0.15mg/kg的alefacept静脉注射或者空白对照治疗12周，治疗结束后随访12周，在治疗≤结束2周时，银屑病的PASI评分在0.025，0.075，0.15mg/kg组分别减少了28%，53%和53%，空白对照组减少了21%（p0.001）。alefacept的疗效可以维持很长时间，停用后没有银屑病急性发作或反弹，药代动力学和药效学表明外周血CD4+和CD8+记忆T细胞减少有剂量依赖性，但是原始T细胞数量减少没有剂量依赖性，因此alefacept可以缓解