NHL-DLBCL治疗进展中山大学肿瘤医院

DLBCL的治疗进展中山大学肿瘤医院姜文奇非霍奇金淋巴瘤的发病率上升Ageatdiagnosis(years)02040608010012014055–910–1415–1920–2425–2930–3435–3940–4445–4950–5455–5960–6465–6970–7475–7980–84851998–20001975–1977每100,000RiesLAG,etal.(eds).SEERCancerStatisticsReview,2003.NCIWebsite.Availableat:临床特点形态学免疫和生物信息诊断诊断方法方法发现常规组织学研究形态学分类免疫过氧化酶染色谱系，根据蛋白表达确定亚型流式细胞学谱系，对细胞表面蛋白的主要评估分子生物学方法(Southernblotting、PCR)根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH)包括易位在内的染色体异常淋巴瘤病理分类/分型的研究霍奇金淋巴瘤的Rye分类（60年代）非霍奇金淋巴瘤的六大分类法（70年代）：Rappaport,Lukes-Collins,Dorfman,Kiel,BNLI,WHO工作分型（1982）：WorkingFormulation(WF)最新Kiel分类（1992）修订欧美淋巴瘤分型（REAL，1994）淋巴组织肿瘤WHO分类（1999,2001)WHO2001年淋巴瘤分类前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟B细胞肿瘤：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤B前淋巴细胞白血病淋巴浆细胞淋巴瘤脾边缘区B细胞淋巴瘤毛细胞白血病浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤DLBCL的病理分类(WHO;1999,2007)蓝色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。占NHL的百分比弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊型生发中心型B细胞淋巴瘤活化的B细胞淋巴瘤EBV-阳性的B细胞淋巴瘤,非特殊型淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤31原发纵隔的大B细胞淋巴瘤2原发的渗出性大B细胞淋巴瘤1血管内的大B细胞淋巴瘤1原发皮肤的淋巴瘤,腿型1浆母细胞型淋巴瘤1ALK阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤1原发中枢的弥漫大B细胞淋巴瘤1恶性淋巴瘤的临床分期AnnArbor分期CotswoldStagingClassificationNHL的国际预后指数（IPI）危险因素*所有年龄患者：年龄≥60岁LDH＞正常一般状况（ECOG）≥2级临床分期（AnnArbor）Ⅲ或Ⅳ期结外器官受侵数目＞1个≤60岁的患者：LDH＞正常一般状况（ECOG）≥2级临床分期（AnnArbor）Ⅲ或Ⅳ期*每项危险因素为1分NHL的国际预后指数（IPI）危险程度危险因素得分低危0或1低中危2中高危3高危4或5#60岁：低危（0）,低中危（1),中高危（2）,高危（3）ShippMA.Blood1994;83:1165–73.CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤(DLBCL)总生存率比较Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年患者死亡3年生存预测CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗年轻高危年轻低危老年IPI2IPI≥2≤60岁60岁年轻低危DLBCL患者的治疗演进CHOP-21CHOEP-21R-CHO(E)P-21R-CHOP-21年轻低危DLBCL的NHL-B-1研究CHOPvs.CHOEP无失败时间(TTF)比较90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0月Pfreundschuhetal.,Blood2004,104:626-633CHOEP-21CHOP-21(n=362)(n=348)p=0.004概率显示CHOEP方案优于CHOP0204001234CHOP-21(1975-2001)CHOEP-21(2001-2003)R-CHO(E)P(2004)%生存月年轻低危DLBCL的一线治疗的方案演进从CHOP-21到CHOEP-21824位初治DLBCL18-60岁aaIPI0,1II-IV期I期合并大包块6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E)随机类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)CHOEP-2144%44%CHOP-2148%48%MACOP-B4%4%PMitCEBO4%4%Chemo(n=410)美罗华-Chemo(n=413)PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):治疗方案2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo(n=350)*(%)86%**5%3%4%***1%Chemo(n=346)*(%)68%15%5%11%**1%***p=0.001**p0.00000005PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可评估患者类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):缓解率p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年总生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040无事件生存率(%)R-CHEMOCHEMOPfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存证实-11.CHEMO-CHOP样化疗(CHOP或CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%:59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?无失败生存TTF的亚组比较CHOPvs.CHOEPR-CHOPvs.R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p=0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p=0.67MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529证实-22.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?CHOEP比CHOP的优越性仍然显示–2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%:55.3%在加入美罗华后这种差异变得中和–2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91413721219787330918273645总计血液学胃肠道感染神经系统ChemoR+Chemo类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):不良反应PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):小结美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗年轻高危年轻低危老年IPI2IPI≥2≤60岁60岁年轻高危患者的治疗1.应用试验性药物2.增加化疗密度或强度的化疗方案联合美罗华的研究尚在进行中Glassetal.Blood.2006;107(8):3058-64MegaCHOEPII期研究mCHOEP1CYC1500ADR70VCR2ETO600PRD500mCHOEP2CYC4500ADR70VCR2ETO600(960)PRD500mCHOEP3CYC4500ADR70VCR2ETO600(960)PRD500mCHOEP4CYC6000ADR70VCR2ETO1480PRD500PBPCPBPCPBPCR-MegaCHOEPII期研究M-CHOEP1CYC1500ADR70ETO600VCR2PDN500M-CHOEP2CYC6000ADR70ETO1480VCR2PDN500M-CHOEP3CYC6000ADR70ETO1480VCR2PDN500M-CHOEP4CYC6000ADR70ETO1480VCR2PDN500美罗华375PBPCPBPCPBPC美罗华375美罗华375美罗华375美罗华375d1d2d14d23d35d44d56d65d77美罗华375d98弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗年轻高危年轻低危老年IPI2IPI≥2≤60岁60岁老年DLBCL患者的治疗演进CHOP-21CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-14?90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CHOEP-14(n=169)CHOEP-21(n=170)CHOP-21(n=178)CHOP-14(n=172)月56%42%69%49%CHOP-14vs.CHOP-21p0.001NHL-B-2研究（DSHNHL）CHOP-14vs.CHOP-21(老年DLBCL)总生存时间(OS)CHOP-21美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5随机CHOP-21x8周期(每3周)美罗华+CHOP-21x8周期(在CHOP疗程的第一天使用)侵袭性NHL(85%为DLBCL)II–IV期60-80岁未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10欧洲成年淋巴瘤研究组发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性CR+CRu=76%CR+CRu=63%(%)ORR83%ORR69%CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):缓解率806040200美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=1