第八章抗生素Antibiotics基本要求1．熟悉

第八章抗生素Antibiotics基本要求1．熟悉ß－内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素和氯霉素类抗生素的发展和结构类型。2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用靶点。基本概念1．掌握代表药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢菌素C、头孢氨苄、头孢噻月亏钠、舒巴坦、克拉维酸、沙纳霉素、氨曲南、四环素、氯霉素的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。教学学时：4学时重点、难点和要点第一节概述Introduction抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的活化学治疗。抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以通过化学全合成和半合成方法制得。半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点等存在的问题，通过结构改造，旨在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌普减少耐药性，改善生物利用度和提高治疗效果。本章主要介绍用于细菌感染疾病治疗种常用的抗生素，如β-内酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素等。抗生素杀菌作用的主要机制有四种①抑制细菌细胞壁的合成，如β-内酰胺类抗生素。哺乳类动物的细胞只有细胞膜而没有细胞壁，不受这类药物的影响。②与细胞膜相互作用，而影响膜的渗透性，这对细菌具有致命的作用。这类抗生素有多粘菌素和短杆菌素。③干扰蛋白质的合成。干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成，这类抗生素包括利福霉素类、氨基糖甙类、四环素类和氯霉素类。④抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和（或）所需酶的合成。这类抗生素包括NalicixicAcid和二氯基口丫啶。第二节β-内酰胺类抗生素β-LactamAntibioticsβ-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，因此β-内酰胺类抗生素的抗菌活性和化学不稳定性都与β-内酰胺环有关。根据β-内酰胺环是否连接有其他杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可分为青霉素类（Penicillins）、头孢菌素（Cephalosporins）和非典型的β-内酰胺抗生素类。一．青霉素及半合成青霉素类青霉素GBenzylpenicillinCH2CONHNSOCH3CH3COOH青霉素的结构特征可从2个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环。四氢噻唑环及侧链构成，也可以看成由Cys（半胱氨酸）、Val（结页氨酸）及侧链构成。青霉素通常通过发酵的方法进行制备，从发酵的途径得到的天然青霉素类化合物至少有5种，见课本表8-1。在5种天然的青霉素中，青霉素G的含量最高，疗效最好。青霉素V是在Penicillins的发酵液中加入人工合成的前体－苯氧乙酸得到的天然青霉素。在青霉素V的侧链结构中引入电负性强的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。青霉素V在酸性溶液中比青霉素G稳定，不易被胃酸破坏可供口服。青霉素V的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。在这类耐酸的半合成青霉素衍生物结构中，6位侧链的α碳上都有吸电性的取代基。这类青霉素有非萘西林、丙匹西林和阿度西林等。青霉素G在长期的临床应用中，暴露出许多缺点，如对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄，对革兰氏阳性菌效果比对革兰氏阴性菌的效果好，在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性；有严重的过敏反应等。为了克服青霉素G的诸多缺点，自上世纪50年代，人们对青霉素进行结构修饰，合成出数以万计的半合成青霉素衍生物，找到了一些临床效果较好的可以口服的耐酸青霉素、广谱青霉素和耐酶青霉素。苯唑青霉素OxacillinSodiumNOCH3CONHNSOCH3CH3COONa在研究青霉素的衍生物过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶化学中心的结合，从而降低了青霉素分子与酶化活性中心作用的适应性。甲氧西林及其一批耐酶抗生素是根据这一设想而设计和合成的。苯唑西林是利用生物电子等排原理，在侧链结构中引入异口恶唑环，同时在C-3和C-5分别引入苯基和甲基，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯异口恶唑环的青霉素的发现是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅耐酶而且耐酸，抗菌作用也比较强。其他一些耐酶青霉素见课本表8-2。阿莫西林AmoxicillinHOCHCONHNH2NSOCH3CH3COOH阿莫西林等广谱的半合成青霉素的发现来自于对天然青霉素N的研究。青霉素对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效果较差。青霉素N在侧链上含有D-α-氨基己二酸单酰胺。青霉素N对革兰氏阳性菌的作用远低于青霉素G，但对革兰氏阴性菌的作用则优于青霉素G。进一步研究表明，青霉素N的侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌抗菌活性的重要基团，在此基础上设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素，从中发现活性较好的氨苄西林和阿莫西林。它们对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对革兰氏阴性菌的作用较强，但是使用后容易产生耐药性。侧链含有氨基的半合成β-内酰胺类抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可以直接进攻β-内酰胺环的羰基引起聚合反应，见课本pagr298。用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄或磺苄西林，对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的抗菌作用；将氨苄西林和阿莫西林的侧链用脂肪酸、芳杂环酸酰化后可显著扩大抗菌谱，尤其对绿脓杆菌有效。常用的广谱青霉素见课本表8-3。二．头孢菌素及半合成头孢菌素头孢菌素CCephalosporinCNSNHOONH3OOOCH3COOHOHH头孢菌素的母核是四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环骈合而成。由于头孢菌素母核中的“四元环骈六元环”的稠合体系的张力比青霉素母核的环张力小，另外，头孢菌素分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定。但是由于C-3位乙酰氧基和C-2与C-3间双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺环羰基的进攻，导致β-内酰胺环开环失活，这是引起头孢菌素药物活性降低的主要原因。头孢菌素C-3位的乙酰氧基金流入体内易被体内的酶水解而代谢失活。C-3的乙酰氧基水解生成活性较小的C-3羟基化合物，C-3的羟基与C-2位的羧基处于C-2和C-3双键的同一侧，这一特定的空间位置使C-3羟基和C-2羧基形成较稳定的内酯环。内酯结构没有了羧基，因此没有活性。头孢菌素C抗菌效力低，可能是由于亲水性的α-氨基己二酰胺侧链所致。因此对头孢菌素C进行结构改造主要是改造侧链。头孢菌素可以进行结构改造的位置有四处①7-酰胺基部分，是抗菌谱的决定性基团；②7-α氢原子，能影响对β-内酰胺酶的稳定性；③环中的硫原子，对抗菌效力有影响；④3-位取代基，能影响抗菌效力和药物动力学的性质。头孢氨苄CefalexinCHCONHNH2NSCH3OCOOH从青霉素的结构改造得到许多非常有益的经验，将中心成功的经验用于头孢菌素的研究，从而得到了许多新的半合成头孢菌素类化合物。氨苄西林和阿莫西林的侧链——苯甘氨酸是一个很好的半合成β-内酰胺化合物侧链。将苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一个用于口服的半合成头孢菌素——头孢甘氨。但头孢甘氨在体内易迅速毒性转化为活性很差的去乙酰氧基代谢物，因此在临床上已不再使用。根据头孢甘氨易代谢失活的特点，将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而达到头孢氨苄。由于头孢氨苄无C-3的乙酰氧基，比头孢甘氨更稳定，且口服吸收好。由于头孢氨苄的成功，认识到C-3位取代基的重要性。头孢氨苄的母核位去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA），由头孢菌素C或7-ACA来制备比较困难，工业生产上利用来源较为广泛的青霉素G为原料，通过扩环的方式来制备。临床上常用的半合成头孢菌素见表8－4。其中头孢他啶、头孢磺啶、头孢匹罗等3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。头孢噻月亏钠CefotaximeSodiumSNNHH2NSOOONaOONOOHHCefotaxime侧链上α位是顺式的甲氧月亏基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。甲氧月亏基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，而2-氨基噻唑基可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这2个有效基团的结合使该药具有耐酶和广谱的特点。甲氧月亏基通常是顺式构型（Cis），顺式异构体是反式异构体（Trans）的40～100倍。在光照情况下，顺式异构体会向反式异构体转化。三．非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂属于非经典的β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未达到细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研发的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。舒巴坦SulbactamNSOOOCOOHHSulbactam为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦和β-内酰胺酶发生不可逆的酰化反应使酶失活，当抑制剂去除后酶的活性也不能恢复，其作用比较显著。当与氨苄西林合用时能显著的提高抗菌作用。可用于治疗耐药菌的感染。克拉维酸ClavulanicAcidOHOOHOOHClavulanicAcid是由β-内酰胺环与氢化异口恶唑环骈合而成，且在氢化异口恶唑环氧原子的旁边有一个SP2杂化的碳原子，形成乙烯基醚的结构，氧原子两键之间的夹角比硫原子的小，C-6无酰胺侧链的存在。由此可克拉维酸的环张力比青霉素要大的多，因此易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。当亲核试剂进攻β-内酰胺环时，导致开环。第三节四环素类抗生素TetracyclineAntibiotics四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素及半合成抗生素，具有菲烷的基本骨架。四环素TetracyclineOHOOHOHOHN(CH3)2OHHHCONH2O四环素类抗生素在赶早状态下比较稳定，但遇日光可变色。在酸及碱性条件下都不够稳定，易发生水解。四环素类药物主要有以下化学性质：1．酸性条件下不稳定C-6羟基和C-5α上的氢正好处于反式构型易发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。在pH2～6条件下C-4位二甲氨基很易发生可逆反应的差向异构化。土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲氨基之间形成氢键，4位的差向异构化比四环素难。而金霉素由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比四环素更容易发生。2．碱性条件下不稳定在碱性条件下生成具有内酯结构的异构体。3．和金属离子的反应在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。这不仅给临床使用制成合适的溶液带来不便，而且还会干扰口服时的血药浓度。由于四环素类能合钙离子形成络合物，在体内，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生牙齿变黄，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。第四节氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics用于临床的氨基糖甙类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素核核糖霉素等。带有R-因子的革兰氏阴性菌能产生多种酶使这类抗生素钝化。细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶）是这类抗生素产生耐药性的重要原因。核苷化OOHOHOH2NNH