血液和造血系统药

第二十四章血液和造血系统药学习目标1.了解促凝血药的分类。2.掌握维生素K、氨甲苯酸、垂体后叶素的作用、应用及主要不良反应。3.掌握肝素、香豆素类的抗凝血特点、机制、用途及主要不良反应。熟悉枸橼酸钠的抗凝特点。4.熟悉链激酶、尿激酶的抗血栓作用及应用。第一节防治血栓栓塞性疾病的药物药物分类抗凝血药-阻止（纤维蛋白、凝血块、红色血栓）形成药抗血小板（白色血栓）聚集药溶栓药（纤维蛋白、凝血块、红色血栓溶解药）一、抗凝血药抗凝血药（anticoagulants）是一类通过干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。（一）体内体外抗凝血药【来源与化学】肝素为一分子量5000-30000的大分子粘多糖混合物，带大量负电荷，呈强酸性。最早是从肝内发现并提取而得年名。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。肝素（heparin）【体内过程】肝素分子量大，不易通过细胞膜，口服无效。肌内注射易引起血肿，皮下注射吸收差，血药浓度低，临床常静脉给药。用药后60%集中于血管内皮，大部经肝脏代谢，变成低分子量肝素，极少是以原形从尿中排出。血浆蛋白结合率约80%。【药理作用】1.抗凝血特点：体内外有效，作用快、强，机制：是增强了抗凝血酶Ⅲ的活性。（Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ丝氨酸）肝素通过其酸性基团与ATⅢ的碱性赖氨酸残基结合，生成肝素-ATⅢ复合物，引起ATⅢ精氨酸反应中心构象改变，使ATⅢ更易与凝血酶的丝氨酸残基结合，从而抑制凝血过程的多个环节，抗凝作用加速。肝素可加速这一反应达千倍以上。2.降血脂作用能促使血管内皮释放脂蛋白酯酶和甘油三酯酶,使乳糜微粒和低密度脂蛋白中的甘油三脂水解而降低血脂。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。3.抗动脉粥样硬化作用与肝素的调血脂、保护动脉内皮、抗平滑肌细胞增殖等有关。此外，肝素还具有抑制炎症介质活性和炎症细胞活动等抗炎作用。【临床应用】1.血栓栓塞性疾病：如肺栓塞、脑栓塞、深部静脉血栓、心肌梗死等。只能防止血栓的形成与扩大，对已经形成的血栓无溶解作用。2.弥散性血管内凝血（DIC）：早期应用，可防止因纤维蛋白原和凝血因子的耗竭而发生继发性出血。3.其他：可用于心血管手术、心导管检查、血液透析、体外循环的抗凝。肝素【不良反应】1.自发性出血：过量可引起黏膜出血、关节积血、伤口出血等。轻者可自行恢复，重者可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白对抗，1毫克鱼精蛋白可中和100u肝素。2.骨质疏松，可产生自发性骨折。3.其他：血小板减少、皮疹、药热等禁忌症肝、肾功能不全，出血体质，消化性溃疡，严重高血压孕妇禁用。肝素华法林（warfarin）【药理作用】抗凝血：特点：体外无作用、起效慢、作用持久。机制抑制过氧化物酶，阻止维生素K变为氢醌型维生素K，竞争性对抗维生素K，在肝细胞抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。维生素K与香豆素类的作用机制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氢醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素类(-)羧化酶过氧化物还原酶Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK还原型谷胱甘肽γ-羧基谷氨酸环氧化物(2GSH)（具活性）【临床应用】1.血栓栓塞性疾病：可防止血栓的形成和发展，因起效慢，应先与肝素合用，待华发林起效后停用肝素。2.预防手术后血栓形成：人工置换心脏瓣膜、冠状动脉内放置支架术后,心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术华法林【不良反应】1.自发性出血常见于皮肤、黏膜、胃肠、泌尿生殖到出血，可用维生素K对抗2.影响胎儿骨骼正常发育可通过胎盘，影响胎儿骨骼蛋白质中谷氨酸残基的-羧化作用。禁忌症同肝素【药物相互作用】食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用增强；水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强；阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用；巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。华法林枸橼酸钠（sodiumcitrate）枸橼酸钠只用于体外抗凝血，其机制为枸橼酸离子络合血中的钙离子，形成可溶性的枸橼酸钙络合物，降低了血中的钙离子浓度而起到抗凝血作用。仅用于体外血液保存，一般每100ml全血中加入10ml2.5%输血用枸橼酸钠注射剂。临床上如输血超过1000ml，可引起低血钙，导致手足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂给以对抗肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比肝素香豆素类枸橼酸钠机制激活抗凝血酶Ⅲ；抑制过氧化物酶，络合血液中抗血小板拮抗维生素KCa2+特点快、强；体内外均缓慢、持久；体内仅用于体外有效；口服无效有效，体外无效用途血栓栓塞性疾病、血栓栓塞性疾病间接输血DIC早期、体外循环不良反应自发性出血、过敏自发性出血、心功能不全、反应、骨质疏松等胎儿畸形血压下降等解救药鱼精蛋白维生素K钙盐二、抗血小板药阿司匹林药理作用抑制血小板功能减少血栓素A2（TXA2）的生成花生四烯酸PG过氧化物TXA2环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2platelet内皮细胞双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）药理作用抑制血小板聚集磷酸二酯酶抑制药机制：1.抑制磷酸二酯酶→血小板内cAMP浓度↑2.抑制RBC腺苷再摄取→激活腺苷酸环化酶→血小板内cAMP浓度↑3.轻度抑制血小板环氧化酶-TXA2cAMP5’-AMP磷酸二酯酶双嘧达莫(－)单独应用作用较弱，与阿司匹林合用预防血栓性疾病疗效较好，与华法林合用可防止心脏瓣膜置换术后血栓的形成。双嘧达莫噻氯匹定（ticlopidine）强效血小板抑制药，可抑制ADP、胶原、凝血酶、血小板活化因子等多种因素引起的血小板聚集用于预防心肌再梗死，脑血管和冠脉栓塞性疾病（脑缺血、中风、不稳定性心绞痛）作用比阿司匹林强。不良反应为出血、恶心、腹泻、骨髓抑制，用药期间应定期检查血象。前列环素（prostacyclin）激活腺苷酸环化酶→cAMP↑抑制血小板聚集、并扩张血管PGI2极不稳定，t1/2仅2～3min。采用静脉滴注，用于急性心肌梗死，外周闭塞性血管疾病等。环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2花生四烯酸PG过氧化物TXA2ATPcAMP5’-AMP腺苷酸环化酶双嘧达莫（－）（＋）（－）二纤维蛋白溶解药纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解产物纤维蛋白溶解药（＋）纤溶系统的激活与抑制示意图（＋）一、纤溶酶原激活药链激酶streptokinase药理作用：溶栓（间接激活纤溶酶）链激酶－纤溶酶原复合物纤维蛋白表面的纤溶酶（＋）纤维蛋白溶解产物（＋）对新血栓效果好，对机化的血栓效果差链激酶临床应用血栓栓塞性疾病：急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等（＜6h效果佳）不良反应1.自发性出血：氨甲苯酸解救2.过敏反应：多见。抗组胺药或激素可减少发生率3.心律失常：冠脉再通的标志。扩容、静注阿托品、静滴多巴胺后可恢复（有出血倾向、消化性溃疡、严重高血压、链球菌感染者禁用）尿激酶Urokinase药理作用：溶栓直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原赖氨酸纤溶酶原纤溶酶尿激酶（＋）凝块表面纤维蛋白或血液中的纤维蛋白原（＋）裂解产物尿激酶①人肾细胞合成；特点：②直接作用，对新鲜血栓效果好③无抗原性临床应用血栓栓塞性疾病，发病后6小时内应用效果最好不良反应出血但较链激酶轻，无过敏反应禁忌症同连激酶重组组织型纤溶酶原激活药Recombinanttissuretypeplasminogenactivator,rt-PA内源性tPA由血管内皮产生，为生理性纤溶酶原激活物，现已能用DNA重组技术制备，为第二代溶栓药，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原的作用比血浆中的纤溶酶原的作用强数百倍，因此很少引起低纤维蛋白原血症和出血，且对人无抗原性。药理作用：溶解血栓选择性纤维蛋白溶栓药临床应用血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好），再通率高于尿激酶，静脉滴注用于急性心肌梗死和肺梗死不良反应出血；过敏反应；低血压重组组织型纤溶酶原激活药止血药能促使出血停止的药物止血生理性止血人为性止血—压迫止血管板块促进形成抑制过快溶解来源及性质天然K1：植物、谷类脂溶性K2：肠道细菌合成(吸收需胆汁)人工合成K3水溶性K4(吸收不需胆汁)用途维生素K缺乏所引起的出血梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻新生儿出血长期应用广谱抗生素香豆素类、水杨酸类过量所致出血维生素K缓解平滑肌痉挛性疼痛，如胆石症、胆绞痛、胆道蛔虫性绞痛维生素K与香豆素类的作用机制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氢醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素类(-)羧化酶过氧化物还原酶Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK还原型谷胱甘肽Γ-羧基谷氨酸环氧化物(2GSH)氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoicacid，PAMBA））药理作用机制：竞争性抑制纤溶酶原激活因子，阻止纤溶酶原变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解，而起到止血作用临床应用只用于纤维蛋白溶解亢进所引起的出血，如肝、胰、肺、前列腺、甲状腺、子宫等手术后的出血，因这些脏器中存有较大量的组织纤溶酶原激活因子。对非纤维蛋白溶解亢进所引起的出血无效，如外伤出血。过量可引起血栓形成，诱发心肌梗死垂体后叶素（pituitrin）垂体后叶素肺小A肠系膜小A肺咯血食管下端v曲张出血高血压、冠心病、心功能不全、肺源性心脏病患者禁用（ADH）酚磺乙胺（etamsylate）又叫止血敏，其止血机制为：1.促进血小板增生，增强其黏附性和聚集性，并促进血小板释放凝血活性物质；2.增强毛细血管抵抗力，降低其通透性。临床用于防止手术前后出血、内脏皮肤出血、血小板减少性紫瘢。抗贫血药贫血：循环血液中RBC与Hb正常抗贫血药分类：1.缺铁性贫血（小细胞低色素性）：补Fe3+2.巨幼红细胞性贫血：1.营养性：VitB12、叶酸2.恶性贫血：VitB123.再生障碍性贫血：综合治疗正常红细胞缺铁性贫血红细胞叶酸缺乏性贫血红细胞缺铁性贫血所致‘反甲’铁剂药物口服剂：硫酸亚铁枸椽酸铁铵注射剂：右旋糖酐铁应用：缺铁性贫血，注意疗程铁的作用铁的作用运氧储氧用氧血红蛋白肌红蛋白细胞色素、氧化酶缺铁因素食物缺铁吸收不良丢失过多需要增加胃酸缺乏、胃、空肠吻合消化、呼吸、泌尿生殖道妊娠、儿童发育期影响铁剂吸收因素促进吸收抑制吸收Fe2+Fe3+胃酸↓胃酸抗酸药VitC果糖、半胱氨酸高磷、高钙食物含鞣质药物、茶四环素、土霉素临床应用只用于铁缺乏所引起的贫血，并要祛除铁丢失的因素，否则效果不理想。（只增产不节约，等于买个没底锅，反之，只节约不增产，等于买个没底碗）铁剂不良反应胃肠剌激：恶心、腹痛、腹泻或便秘（H2S）急性中毒：小儿口服1g以上，严重胃肠症状、休克、呼吸困难救治：洗胃（1.5%NaHCO3）、导泻、去铁胺（络合剂，PO或im）、对症处理铁剂叶酸叶酸叶酸还原酶二氢叶酸还原酶药理作用胸苷酸合成酶VITC临床应用叶酸1.治疗各种原因所引起的巨幼红细胞贫血：应与Vit6、Vit12、Vitc合用2.治疗叶酸对抗药甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶所引起的巨幼红细胞贫血，此时用叶酸无效，须用甲酰四氢叶酸钙。对Vit12缺乏所引起的恶性贫血，大剂量叶酸可以纠正血象，但不能改善神经症状。维生素B12体内过程维生素B12必须与胃壁细胞分泌的内因子结合才能胃液消化而进入回肠吸收。胃黏膜萎缩时可导致内因子分泌减少，影响其吸收，可引起恶性贫血药理作用1.促进四氢叶酸的循环利用，缺乏时可引起巨幼红细胞性贫血2.维持有髓鞘神经纤维功能的完整性：甲基丙二酰辅酶A变为琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环，参与神经髓鞘脂蛋白的形成，维持有髓鞘神经纤维功能的完整性，此过程需维生素B12的参与。临床应用维生素B121.注射给药治疗恶性贫血2.与叶酸合用治疗巨幼红细胞性贫血3.用于神经炎、神经萎缩、三叉神经痛的辅助治疗红细胞生成素（erythropoietin）红细胞生成素是由肾脏近曲小管管周细胞所产生的一种糖蛋白激素，含有166个氨基酸。药用品是用基因工程技术人工合成的重组人