现场流行病学--队列研究

队列研究CohortStudy队列研究CohortStudy浙江大学金明娟[e-mail]乙肝病毒感染与肝癌关系的队列研究实例9目的验证乙肝病毒感染为肝癌发生的病因9调查对象HBsAg阳性者作为暴露组，HBsAg阴性者作为非暴露组9样本大小暴露组l200人，非暴露组5000人9样本大小暴露组l200人，非暴露组5000人9观察结局随访观察，记录两组肝癌的发生情况。肝癌的诊断按照全国1990年修订的标准执行修订的标准执行9调查因素HBsAg检查情况、乙肝的其他感染指标、肝癌家族史、肝炎病史等9随访时间及其工作安排计划随访l0年时间每6个月进行次随访观察9随访时间及其工作安排计划随访l0年时间，每6个月进行一次随访观察9结果l0年观察结束时，暴露组和非暴露组各尚有1109人和4905人在访；HBA阳性组发生肝癌41例HBA阴性组发生肝癌16例HBsAg阳性组发生肝癌41例，HBsAg阴性组发生肝癌16例9计算指标两组的发病率（发病密度）、RR、AR、AR％、PAR％引言只有通过大规模、前瞻性的纵向队列研究，在足够的时间跨度内(6年以上)对足够大的人群(数十万人)进行跟踪研究，获得从疾病发生前就开始收集的系统连续的生物学样本和流行病学数据发生前就开始收集的系统、连续的生物学样本和流行病学数据，才有可能最终揭示疾病发生、发展过程内在的根本规律，以期达到疾病的预测、预防和药物个体化治疗的目的。引言大规模队列研究在我国医学领域起步较晚各地开展的研究项目大规模队列研究在我国医学领域起步较晚。各地开展的研究项目大多是针对某些与人民生命健康具有密切关系的疾病，如心脑血管病、常见恶性肿瘤等。但纵观近10年来发表的以中国人群为研究对象的大规模队列研究的科学论文，可以发现，发表在国际一流杂志上的研究项目几乎都是国际合作课题，而由国内科研人员，单独主持和完成的大规模队列研究不多、国际影响较小。引言队列原意是指古罗马军团中的一个分队流行病学队列原意是指古罗马军团中的个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，家加以借用，表示有共同经历或共同状态的群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。病因和危险因素研究是流行病学研究的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生。因果概述——基本概念‡暴露(exposure)指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。状态‡队列(cohort)有共同经历或有共同暴露特征的一群人分为固定队列和动态队列‡危险因素（riskfactor）泛指能引起某特定不良结局（）或使其发生的概率增加的因子包括个人行为生（outcome），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。固定队列FixedCohort出现结局未出现结局研究开始研究开始研究结束研究结束动态队列DynamicCohort出现结局失访研究开始研究开始研究结束研究结束研究开始研究开始研究结束研究结束概述——基本原理‡根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组（E）与非暴露组（Ē）或按不同的暴露水平分成不成暴露组（E）与非暴露组（Ē），或按不同的暴露水平分成不同的亚组‡随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系‡又称前瞻性研究、发病率研究、纵向研究、随访研究、定群研究结局事件Y暴露结局事件N表YEN目标人群代表性样本YĒN时间顺序基本特点‡观察法‡观察法‡设立对照设立对照‡由因到果，符合时间顺序‡确证暴露和结局因果关系研究类型过去现在将来过去现在将来历史性队列双向性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料前瞻性队列前瞻性收集资料时间顺序前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudy研究队列的确定是现在(concurrent)研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组，并能获取暴露因素的根据研究对象现在的暴露分组，并能获取暴露因素的变动信息需要随访(follow-up)，属于规模巨大的研究结局在将来某时刻出现优点时间序增病推断的信度时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点所需样本量大，花费大，时间长所需样本量大，花费大，时间长影响可行性影可行性应用条件明确地检验假设所研究疾病的发生率较高，一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群能完成随访的人群足够的人、财、物力降低前瞻性研究费用降低前瞻性研究费用™利用现有的疾病登记系统收集信息™利用现有的疾病登记系统收集信息™只收集暴露人群的资料™只收集暴露人群的资料™在随访的研究人群中，再进行巢式病例对照研究在随访的研究人群中，再进行巢式病例对照研究™选择疾病高发地区进行研究™考虑运用历史性队列研究巢式病例对照研究是将传统的病例对照研究和队列研究相结合而形成巢和队列研究相结合而形成的一种研究方法，是在一巢式病例个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，利用例对照研新发现的病例和队列中的非病例所进行的病例对照研究设计非病例所进行的病例对照研究（主要是配比病例对照研究）计原理图照研究）。•前瞻性图•回顾性病例-队列研究也是一种队列研究与病例对照研究相结病合的设计形式。其基本设计方法是在队列研究开始时，在队列中按一定比例随病例-队机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研队列研究究疾病的全部病例为病例组，与上述随机对照组进行比较的一种研究设计。究设计原•对照随访前随机选取原理图•对照随访前随机选取•对照随访期若发病，既作病例又作对照•研究多种疾病，多个病例组一个对照组历史性队列研究Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料双向性队列研究Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访需要随访部分结局可能已出现部分结局可能已出现设计与实施‡确定研究因素‡确定研究因素‡确定研究结局‡确定研究结局‡确定研究现场选择研究对象‡确定研究现场，选择研究对象‡资料收集与随访‡资料收集与随访‡质量控制质量控制研究结局一次研究可有多个结局慢性支气吸烟吸烟吸烟支气管炎吸烟肺癌肺癌冠心病结局的测量采用国际或国内通用的标准暴露组的选择‡职业人群‡职业人群‡特殊暴露人群特殊暴露群‡一般人群‡有组织的人群团体非暴露组的选择‡内对照(internalcontrols)一群研究对象内部‡外对照(externalcontrols)一群研究对象外部‡总人口对照(totalpopulationcontrols)整个地区现成的发病或死亡资料‡多重对照(ltiltl)两种或以上的对照形式‡多重对照(multiplecontrols)两种或以上的对照形式样本含量的确定样本含量估算时需考虑的问题样本含量估算时需考虑的问题样方‡抽样方法‡暴露组与非暴露组的比例等量最优‡暴露组与非暴露组的比例等量最优‡失访率10%‡失访率10%样本含量的影响因素结局事件结局事件‡非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率P0与疾病病之差‡暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0‡第类错误概率‡第一类错误概率α‡把握度(poer)1β‡把握度(power)1-β样本含量的估算查表公式计算（条件暴露组和对照组样本含量相等）暴露组和对照组样本含量相等）()()()()2P1PP1PzP1P2z+×+×公式计算（条件暴露组和对照组样本含量相等）暴露组和对照组样本含量相等）()()()()()2010011PPP1PP1PzP1P2zN−−+−×+−×=βαP：：两个发病率的平均值两个发病率的平均值PP11：：暴露组预期发病率暴露组预期发病率PP00：：对照组预期发病率对照组预期发病率实例二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系二硫化碳（CS2）‡神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病‡长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等动脉粥样硬样等‡短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒2020世纪世纪6060年代芬兰职业卫生研究所年代芬兰职业卫生研究所HernbergHernberg和和TolonenTolonen教教授所做的授所做的55年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系冠心病的因果关系一、确定研究因素‡研究因素长期低剂量的CS2暴露‡定义有CS2暴露，在不至引起急性中毒的车间工作至少5年以上二、确定研究结局结局指标结局指标心肌梗死（血压变化心肌梗死（血压变化、、心电图的改变、心电图的改变、心心绞痛发作）绞痛发作）绞痛发作）绞痛发作）三、确定研究现场和人群暴露组1942~1967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人(343名,全为男性)对照组年差地种消对照组年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人相当，在同城市的造纸厂随机选择的343名男性工人四、资料收集与随访‡查阅档案记录用药情况、既往车间CS2的浓度等‡询问姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况体力活动情况‡实验室检查血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小体重及车间CS2浓度的动态变化脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化五、质量控制采用国际通用的标准和规定‡采用国际通用的标准和规定‡事先校准各种仪器和设备‡重复测量和分析某些指标六、资料分析‡‡CS2CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.573.57，两组致死性心，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表（表11））肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表（表11））‡‡CS2CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表（表22））‡‡CS2CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表（表22））表表11暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度发病数5年累积发病率(%)RR(95%CI)暴露组致死性暴露组(343人)致死性144.084.69(1.34~16.47)非致死性113.212.74(0.86~8.69)合计合计257.293.57(1.52~8.37)对照组(343人)致死性30.87非致死性41.17合计72.04表2CS2与不同临床类型冠心病的RR与AR比较表2CS2与不同临床类型冠心病的RR与AR比较临床类型临床类型RRRRARAR心肌梗塞心肌梗塞3.573.575.255.25致死性心肌梗塞致死性心肌梗塞4.694.693.213.21致死性心肌梗塞致死性心肌梗塞4.694.693.213.21非致死性心肌梗塞非致死性心肌梗塞2.742.742.042.04心绞痛心绞痛1.891.8911.611.6心电图冠心样改变心电图冠心样改变1.41.46.16.1结论结论™™长期低剂量（长期低剂量（20~30ppm20~30p