35(本)抗菌药物概论

1Chapter35.抗菌药物概论Chapter36.β-内酰胺类抗生素Chapter37.大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素Chapter38.氨基糖苷类及多肽类抗生素Chapter39.四环素类及氯霉素类Chapter40.人工合成抗菌药化疗化学治疗药物2Chapter42.抗病毒药和抗真菌药Chapter43.抗结核药Chapter44.抗寄生虫药Chapter45.抗恶性肿瘤药化疗化学治疗药物3第三十五章抗菌药物概论化学治疗药物44讲授内容：抗菌药物概述与常用术语抗菌药物作用机制细菌的耐药性抗菌药物的合理应用原则【内容提要】5【知识前瞻】6用量、销量前15位：10种是抗菌药物。住院病人抗菌药物的费用占总费用的50％以上。（国外一般在15-30％）WHO—国内住院患者的抗生素使用率高达80％，其中使用广谱抗生素和联合使用的占58％，远远高于30％的国际水平。中国是抗生素使用大国781、药源性疾病2、“二重感染”3、耐药菌的产生滥用带来的问题9不良反应，发生率为10-20%。出现致残、致畸、致死，发生率为5%。出现药源致死：20%以上。问题1药源性疾病10肝脏功能的损害；氨基糖苷类—耳聋和肾损害；喹诺酮类—儿童软骨；氯霉素—骨髓抑制和儿童灰色综合征；正常菌群的破坏—降低儿童机体抵抗力—二重感染；增加引起人体过敏的机会—儿童哮喘病的增多；儿童是滥用抗生素最大受害者特别提醒：11问题2“二重感染”所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒感染，经大量使用抗生素以后，出现真菌感染，如鹅口疮、念珠菌肠炎等。12�耐药细菌----新的面目《时代》杂志1994年9月封面故事《细菌复仇记》：具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由于自身的失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风。问题3产生耐药菌1314151617化疗药物发展简史•古代：•古希腊人用雄蕨（malefern)作为肠道驱虫药。•古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病。•我国古代人用豆腐霉治疗疖，痈也在史书上有所记载。•16世纪水银被用于治疗梅毒。•17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾，这些均是最早的化学治疗。第一节抗菌药物概述及常用术语18�1935年：染料百浪多息—磺胺类药(德国)面世。多马克--1939年的诺贝尔奖。�青霉素1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣。19�肺结核—绝症1952年—瓦克斯曼发现链霉素—诺贝尔奖氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）、奎诺酮类（1980年）……抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高—药物发展的神话。20�化学治疗(chemotherapy，简称化疗)：是指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物(包括细菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、病毒、真菌)、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。�化疗药物，包括：抗菌药物抗真菌药抗病毒药抗寄生虫药抗肿瘤药等21抗菌药物病原菌抗菌作用耐药性机体一、机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系221、抗菌药物（AntibacterialAgents）抗生素对病原微生物具有抑制或者杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。本质：是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低。抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。二、常用术语23242、抗菌谱抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,抗菌范围小。广谱抗菌药：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体等也有抑制作用。抗菌范围广。253、抑菌药：杀菌药：仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。264、抗菌活性：最低杀菌浓度（MBC）：药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。最低抑菌浓度（MIC）：药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。药物抑制或杀灭细菌的能力。MIC901mg/L高敏MIC901-4mg/L中敏MIC904-32mg/L低敏MIC9032mg/L耐药275、化疗指数（CI）是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。化疗指数(3-5)286、抗菌后效应（PAE）将细菌暴露于浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内，细菌繁殖不能恢复正常的效应。297、首次接触效应(firstexposeeffect,FEE)----抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基糖苷类药物有明显的FEE30病原体病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）寄生虫恶性肿瘤细胞三、抗菌药物的基础附（增）：31【病原微生物的种类】一、原核生物放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、细菌二、真核生物真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类；三、非细胞生物病毒、类病毒,朊病毒等；32光学显微镜下观察到的放线菌•放线菌：肺内，颅内感染33电镜下的衣原体34肺炎支原体35附着在内皮细胞表面的立克次体细胞内包含立克次体的内吞体•立克次体也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。36•螺旋体：钩端螺旋体病，梅毒。•钩端螺旋体病简称钩体病。是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性急性传染病。其临床特点为高热、全身酸痛、乏力、球结合膜充血、淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛。重者可并发肺出血、黄疸、脑膜脑炎和肾功能衰竭等。3713452鞭毛荚膜运动保护细胞质细胞壁细胞膜DNA【细菌的形态和结构】38细胞膜细胞核细胞质细胞壁细胞膜叶绿体细胞核细胞质液泡134562鞭毛细胞质荚膜细胞壁细胞膜DNA39步骤：结果：阳性菌——紫色阴性菌——红色结晶紫初染碘液媒染乙醇脱色番红复染涂片固定由丹麦医生HansChristianGram于1884年创立。革兰氏染色法（GramStain）40G+杆菌G-杆菌G+球菌G-球菌41细菌G+菌球菌：杆菌：G-菌球菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌脑膜炎球菌、淋球菌42白喉棒状杆菌43炭疽杆菌炭疽邮件事件44大肠杆菌45G+球菌：金葡菌、肺炎双球菌、溶血性、草绿色链球菌；G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌；G-杆菌：大肠杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、伤寒杆菌；G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌；分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌；螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体；立克次体：斑疹伤寒、恙虫病；支原体衣原体常见病原微生物种属：小结：46理想的抗病原微生物药物应具备：1．对致病病原微生物有高度选择毒性，而对宿主无毒或毒性极低。2．细菌对其不易产生耐药性。3．具有优良的药动学特点，最好为速效、强效及长效药物。4．性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏。5使用方便、价格低廉。47一、抑制细菌细胞壁的合成；二、影响细菌胞浆膜的通透性；三、抑制蛋白质合成；四、抑制核酸（DNA/RNA）和叶酸代谢；第二节抗菌药物作用机制48�细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有。�维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，主要成分为肽聚糖。一、抑制细菌细胞壁的合成49N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸（五肽复合物）胞浆胞浆膜胞浆膜外直链双糖黏肽（十肽复合物）转肽酶磷霉素环丝氨酸杆菌肽β-内酰胺类万古霉素【抑制细菌细胞壁合成过程】（肽聚糖）50青霉素类、头孢菌素类主要作用机制：结合并抑制细胞壁中的青霉素结合蛋白（PBPs-转肽酶），阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，细胞肿胀，变形，破裂而死亡。51Pepti-DoglycanLayers细胞壁青霉素结合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽β-内酰胺类对哪类细菌作用强？为什么？52�多烯类抗真菌药（两性霉素B）：与真菌胞浆膜固醇类物质（麦角固醇）结合，形成“微孔”或“通道”。�多粘菌素类：为具有表面活性的双极性分子，破坏某些革兰氏阴性菌外膜脂质双层结构。二、影响胞浆膜通透性通透性↑：菌体内氨基酸、核苷酸、蛋白质等内容物外漏，细胞死亡。53细菌核糖体：70S（50S，30S）哺乳动物核糖体：80S（60S，40S）常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体。三、抑制细菌蛋白质合成54【蛋白质合成的全过程】55四环素（阻止氨酰基tRNA）30S、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类抗生素作用于50S、氨基糖苷类（影响全过程）56↑磺胺类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶核酸合成一碳单位对氨苯甲酸(PABA)四氢叶酸二氢叶酸二氢蝶啶二氢叶酸还原酶二氢叶酸合成酶谷氨酸++四、影响细菌核酸和叶酸代谢抑制DNA合成：喹诺酮类；影响RNA合成：利福平57细菌结构与抗菌药作用部位示意图胞浆膜细胞浆细胞壁抑制细胞壁合成：青霉素、头孢类、杆菌肽、万古霉素蛋白质DNAmRNA转录酶多聚核糖体影响蛋白质合成氨基苷类（全程）四环素（30s）氯霉素（50s）红霉素（50s）影响RNA合成：利福平影响叶酸合成：磺胺类抑制DNA合成：喹诺酮类影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素B58第三节细菌的耐药性1.固有耐药性天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传。eg.青霉素对G-菌耐药。2.获得耐药性耐药基因后天获得。耐药性（抗药性）：病原菌与抗菌药多次接触后，病原菌对抗菌药的敏感性降低乃至消失。5959固有耐药性与获得性耐药性的区别？6061罕见的耐药菌株耐药菌株优势菌接触抗生素抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖621.从一个人到另一个人的转移；2.从一种细菌到另一种细菌转移(通常由质粒介导)；3.细菌内遗传元素之间的转移（由转座子介导）；�耐药性传播水平：631.配接：在细菌间通过性纤毛相互沟通，将质粒或遗传物质基因转移。2.转化：某些敏感菌从周围摄取裸DNA，渗入染色体，而成耐药菌。3.转导：通过噬菌体及含有DNA的质粒将耐药基因转移。�耐药基因的转移方式：6464耐药性的产生机制？65耐药性的产生机制☆产生灭活酶1、水解酶：-内酰胺酶；2、钝化酶：氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙酰转移酶；☆改变靶位的结构1、改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力；2、增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能；3、新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白。66☆降低外膜通透性如：革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小。☆主动外排系统活性增强67耐药性的增强68一、尽早确定病原菌二、严格根据适应症选药三、预防性应用四、联合应用五、防止抗菌药物的不合理应用六、肝、肾功能障碍者抗菌药物的合理应用第四节抗菌药物的合理应用原则69一、尽早确定病原菌一旦确定或怀疑细菌性感染后，病原菌的鉴别很重要。在确定抗菌药物并实施治疗之前，应采集适当的样品，进行病原菌鉴定和体外药敏试验。70二、按适应症选药抗菌谱、药效学、药动学的差异，各药的临床适应症不同。还应考虑患者的全身状况和肝肾功能状态。依据：细菌、患者和药物三因素选择抗菌药。71三、抗菌药物的预防性使用●预防风湿热复发：如：苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌。●传染性疾病流行期：如：SD预防流脑。●预防新生儿眼炎：如：红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎。●预防外科术后感染：如：新霉素用于肠道术前给药。●其他：如：青霉素预防战伤气性坏疽。72四、