3、他汀,抗动脉粥样硬化的基石

他汀，抗动脉粥样硬化治疗的基石PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.动脉粥样硬化：伴随一生的风险10岁开始30岁开始40岁开始脂质沉积为主平滑肌细胞和胶原血栓出血50岁开始Nissenetal,Circulation2001;103:604小脂质核心厚纤维帽薄纤维帽大脂质核心AS分为稳定斑块和不稳定斑块不稳定斑块破裂急性心脏事件不稳定斑块破裂：CHD患者发生心血管事件的核心机制大量证据显示：他汀具有显著的心血管获益立普妥80mgVs辛伐20-40mgScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;LewisSJetal.AnnInternMed.1998;129:681689;LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;HPSCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.Primaryendpoints:4S=totalmortality;CARE=5-yeareventratesofmajorcoronaryevents(coronarydeath,nonfatalMI,angioplasty,orbypasssurgery)andstroke;LIPID=CHDmortality;HPS=mortalityandfatalandnonfatalvascularevents;GREACE=death,nonfatalMI,unstableangina,congestiveheartfailure,revascularization,andstroke;ALLIANCE=timetofirstcardiacevent.辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg立普妥10-80mgvs常规治疗立普妥10-80mgvs常规治疗4SCARELIPIDHPSGREACEALLIANCE未特别说明，对照组均为安慰剂立普妥80mgvs10mgTNTIDEAL他汀显著降低稳定性冠心病患者的CV风险504530355505252015104030%32%24%24%11%17%51%22%201510SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316.16%Primaryendpoints:MIRACL=death,nonfatalacuteMI,cardiacarrestwithresuscitation,orrecurrentsymptomaticmyocardialischemiawithobjectiveevidenceandrequiringemergencyrehospitalization;PROVEIT=timefromrandomizationtofirstoccurrenceof:deathfromanycause,MI,documentedunstableanginarequiringrehospitalization,revascularizationwitheitherpercutaneouscoronaryinterventionorcoronary-arterybypassgrafting,andstroke;AtoZ=compositeofCVdeath,nonfatalMI,readmissionforACS,andstroke.5立普妥80mgvs安慰剂立普妥80mgvs普伐他汀40mg安慰剂+辛伐他汀20mgvs辛伐他汀40mgand80mg11%MIRACLPROVEITAtoZ他汀显著降低ACS患者的CV风险16%16%Lancet2010;376(9753):1670–16815项强化vs.常规他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)强化vs.常规他汀治疗(1年时LDL-C差值0.51mmol/L)：•冠脉死亡和非致死性心梗↓13%(P0.0001)•冠脉血运重建↓19%(P0.0001)•缺血性卒中↓16%(P=0.005)CTT2010荟萃分析：强化降LDL-C，心脑同时获益更多TopolEJ.NEnglJMed.2004:350:1562-1564在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。EricJ.Topol各种他汀的心血管获益相同吗？他汀类药物获益时间正在受到关注何谓药物获益时间？从服药到出现临床获益所需要的时间《美国心脏杂志》曾就他汀获益时间，在Braunwald博士参与主持下，专门召开圆桌会议，并为此发表专刊BraunwaldE,MDBraunwaldE,etal.AJC.2005;96[suppl]:1F-2FRayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45Ray和Cannon教授曾联合撰文认为：获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标•与获益需时更短的药物相比，获益需时更长的药物，意味着患者处于高风险状态的时日更多•依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据LDL-C目标水平选择他汀一样重要获益更早的药物，使患者更早脱离高风险状态RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45高血压1个月，ASCOT糖尿病4个月，CARDS1个月，AVERT稳定性冠心病ACS1个月以内，PROVEIT月研究显示，阿托伐他汀1-4个月即出现获益趋势0864210RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1-7开始出现获益趋势时间（月）1年后曲线分离，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）1个月（ASCOT，立普妥®）4个月（CARDS，立普妥®）1个月（AVERT，立普妥®）6个月（HPS，辛伐他汀）1个月以内（PROVEIT，立普妥®）4个月（AtoZ，辛伐他汀）高血压糖尿病冠心病ACS阿托伐他汀在多种人群均显示更早获益15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀）1.RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–452.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1-73.ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-3007开始出现获益趋势时间（月）阿托伐他汀心血管获益更早的机制何在？降低LDL-C：他汀抗动脉粥样硬化的重要机制阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%MRLaw,BMJ.2003;326:1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报（第34期）警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告，临床很少使用-55%JACC2003;42:680-686阿托伐他汀组(n=15)对照组(n=16)冠心病患者(n=31)，治疗时间为12个月阿托伐他汀治疗减少冠脉斑块内的脂质负担JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-430.800.750.700.650.600.0006121824月颈动脉IMT平均改变(mm)辛伐他汀/依折麦布辛伐他汀杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg＋安慰剂vs.辛伐他汀80mg＋依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年ENHANCE研究辛伐他汀+依折麦布与辛伐他汀相比，尽管能显著降低LDL-C(58%vs.41%,P0.01)，但IMT并未显著改变(0.0111mmvs.0.0058mm,P=0.29)但是，仅仅降低LDL-C就能抗AS吗？杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=325)随机接受阿托伐他汀80mg/dvs.辛伐他汀40mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.研究结果的差异，与阿托伐他汀更强的降脂外作用有关-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04颈动脉内膜中层厚度的变化(mm)阿托伐他汀80mg辛伐他汀40mgP=0.0001与基线比显著逆转P=0.0017与基线比显著进展P=0.0005ASAP：研究设计同ENHANCE，但阿托伐他汀显著逆转斑块看似同样降低LDL-C，抗动脉粥样硬化作用不尽相同，从理论到实践，循证证据是“试金石”他汀抗动脉粥样硬化的其他机制？立普妥80mg/d任何LDL-C降低幅度，立普妥组斑块的进展速度均低于普伐他汀组NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-1080.20151050-5-10-15LDL-C改变(%)斑块体积改变(mm3)-80-70-60-50-40-30-20-1001020普伐他汀40mg/dREVERSAL：降低相同LDL-C，阿托伐他汀逆转斑块，普伐他汀斑块仍在进展LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38中位数LDL-C降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显健康男性受试者(n=8)，立普妥80mg/日，服用30天后中断治疗LAUFSUetal.AmJCardiol2001,88:1306*p0.05vs.第0天停用立普妥的时间（天）前臂血流量(mL/100mL/min)hsCRP(mg/L)*******hsCRP(mg/L)***前臂血流量(mL/100mL/min)0123401234***使用立普妥的时间（天）202428320.30.40.50.5522242628300.30.50.70.9阿托伐他汀强化治疗和撤除后即时改变内皮功能LDL-C降幅相同情况下，大剂量阿托伐他汀抗血小板作用更强JAmCollCardiol2007;49:1035–421阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布P=NS0-0.5-1.0-1.5-2.0LDL-C自基线改变(mmol/L)0-5P0.005p-selectinΔMFIinAU5-10术前短期应用的围术期获益同样证实了阿托伐他汀独特的降脂外作用ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII围术期心梗74%P=0.001围术期心梗+心肌损伤46%P=0.025围术期心梗+心肌损伤40%P=0.014围术期心梗1.JAmCollCardiol2007;49:1272–8;2.JACC2009;54(6):558-565;3.EuropeanHea