高品质中药配方颗粒与关键制造要素

高品质中药配方颗粒与关键制造要素中药配方颗粒的定义单味：即免煎饮片、颗粒饮片等复方：经典复方颗粒/中成药颗粒/汉方颗粒中药配方颗粒的发展现状与趋势日本韩国20世纪80年代至今配方颗粒国外的发展现状•日本配方颗粒（汉方颗粒）发展最早；•颗粒剂列为国民健康保险基金的使用范围。•日本现有汉方药厂40多家，主要生产210种中药经典方剂；单味中药浓缩颗粒剂200余种；•目前约有2/3的日本医生在临床中应用颗粒剂。20世纪90年代至今台湾20世纪90年代至今•韩国配方颗粒剂使用于20世纪90年代初，至90年代中期已发展到300多个品种；•已将其列入健康保险用药范围。•据统计，2002年韩国中药颗粒剂的年市场，销售额已达1.4亿元。•台湾则以经典方剂为主，辅以单味中药配方颗粒。•台湾地区有80多家药厂在生产中药配方颗粒(科学中药)，生产复方400余种，单味中药200余种，其注册要求较低。中药配方颗粒的发展现状与趋势学术探讨阶段产业探索阶段（10年）（20世纪20年代-80年代）配方颗粒国内的发展历史•1977年版《中国药典》已收载类似饮片颗粒的剂型，称为“冲剂”。•1984年张志伟提出了中药汤剂改革的一个“设想”（20世纪90年代）试点应用阶段（15年）（21世纪初-至今）•1992年，江阴天江药业有限公司国内率先研制成中药配方颗粒•1993年列为国家“星火计划”、“十五”发展汁划、“中药现代化科技产业行动计划”等。•2001年，正式将中药配方颗粒纳入到中药饮片管理规范。•2001-2004年，6家配方颗粒试点企业。•江阴天江药业•广州一方药业•三九药业•北京康仁堂药业•南宁培力（合资）•四川绿色药业•20世纪50年代，邱晨波教授主持了单味中药水剂的研究。中药配方颗粒的发展现状与趋势•1987年3月卫生部、中管局发布《关于加强中药剂型研制工作的意见》：要求对中药饮片进行改革，如粉末、颗粒等2001年11月国家食品药品监督管理局发布《中药配方颗粒管理暂行规定》2001年12月起将中药配方颗粒纳入中药饮片管理范畴，实行批准文号管理2010年1月，《中药配方颗粒国际组织标准(草案)》实施。2009年-2012年，《关于扶持和促进中医药事业发展的意见》出台，配方颗粒明确进入医疗保险范围：北京、重庆、深圳、安徽、广州、宁波、温州、湖州等省市。2013年6月下发了《关于严格中药饮片炮制规范及中药配方颗粒试点研究管理等有关事宜的通知》。2015年12月24日，CFDA发布《中药配方颗粒管理办法(征求意见稿)》。2016年3月1日征求意见结束，行业开放趋势已逐渐明朗。政策推动配方颗粒的快速发展中药配方颗粒的发展现状与趋势我国配方颗粒市场状况配方颗粒市场占中药饮片年销售额的6%，且每年正以30%以上的速度递增，至2016年市场整体规模有望突破110亿元，至2018年将快速增长到188亿元，6家企业依据政策独占中药配方颗粒的丰厚市场。目前全国20多个省市的300多家医院已采纳并使用中药配方颗粒。产品出口到美国、加拿大、澳大利亚、香港、新加坡、英国、瑞士、意大利等30多个国家和地区。中药配方颗粒的发展现状与趋势6家配方颗粒试点企业的产品与市场对比分析企业企业性质产品数量主销区域特色江阴天江药业国药控股700余种江苏、浙江、福建配方颗粒领导者，科研基础力量雄厚，市场占有率高一方制药公司天江子公司500余种广东科研力量雄厚，覆盖低端到高端北京康仁堂红日全资股份500多种京津地区主打“全成分中药配方颗粒”华润三九药业华润控股530余种广东、山东终端医院覆盖数量广四川新绿药民企400余种四川主打全产业链管控，GAP生产基地南宁培力药业外资600多种单方和300多种复方香港为主主打“农本方”中药配方颗粒，占据香港市场70%以上份额中药配方颗粒的发展现状与趋势国内外配方颗粒行业发展的综合分析中国日本、韩国与台湾地区出现时间较晚较早理论基础中医药理论深厚相对薄弱行业标准制定中已有原材料来源自给自足进口为主行业成熟度低高市场概况寡头垄断（即将放开）垄断经营成长速度快速平稳市场集中度高高销售状况内销为主，出口比例低出口比例较高中药配方颗粒行业存在的关键问题药材基源不确定，药材来源混杂饮片炮制工艺不规范,规格不统一质量标准不健全、标准未统一规范：如标准汤剂的制备与标准、配方颗粒质控标准不完善服用剂量折算问题，缺乏统一剂量规格，导致医生开药时不知所措工艺未充分考虑传统与临床的制法原则(如单煎与合煎、先煎、后下、挥发油提取等)有的品种不适宜做成现行配方颗粒工业化设备能耗大、产能低中药配方颗粒的高品质特征基地道地性原料符合中药特点的工艺中药配方颗粒的高品质特征原料基地化、道地性、可溯源“生产企业应当对所用中药材进行资源评估并实行完全溯源。”原材料基源的控制：通过对道地产地和主产区大批量药材的整体质量考察、研究和统计学的处理，根据药材的质量波动范围，确定高品质药材的产地、采收季节等，建立原料药稳定的GAP生产基地。不同类别原材料的存储条件、存储期限的控制；中药配方颗粒的高品质特征高质量标准汤剂“中药配方颗粒药品标准的制定，应与标准汤剂作对比研究，充分考虑与中药饮片基本属性的一致性与性状缺失的特殊性”标准汤剂是水溶出的多种成分的复杂体系(包括溶液、胶体、混悬和乳浊液)，是中药配伍颗粒的对照标准。根据传统施药原则、临床应用经验、现代药学研究，确立高品质的标准汤剂的浸泡、提取、分离、浓缩工艺条件；高标准的质控体系：浓缩比、化学（成分或指纹）、生物或药理效应、物性（色泽、味道、澄明度、粘度、分散性等）中药配方颗粒的高品质特征精细化的质量控制全过程控制理念：建立原药材、饮片、提取、浓缩、干燥、制粒、存储等全过程的控制技术方法，建立高品质中药配方颗粒的质量控制体系。多角度的质量控制体系：从物性、化学、生物效应多角度建立中药配方颗粒的质量控制技术与方法。在线化与智能化检测控制设备，对各生产环节进行实时测量，并对生产过程进行反馈和控制，及时消除影响产品质量的不利因素。中药配方颗粒的高品质特征符合中药特点的个性化工艺“保性提效”：煎煮方式、煎煮时间、煎煮次数等挖掘中药传统制法与传统施药经验，建立适合中药特点的“个性化工艺”，提升中药配方颗粒的品质与疗效：水溶性成分脂溶性成分挥发性油类全草类工艺根茎类工艺龟甲类工艺“工艺决定品质”提取浓缩干燥制粒中药配方颗粒的高品质特征适应性强的配套设备体现制药过程自动化控制思想，研制符合中药特点的新型制药装备，实现智能制药的目标；体现低耗、节能、高效、低碳排放的制药理念，实现中药配方颗粒度绿色制造；中药配方颗粒的高品质特征智能化的调配系统智能、快捷、精确，可取代传统人工抓药的智能化设备系统，采用数字化集成技术，自动将中药饮片剂量转换成中药配方颗粒，须具有集处方下载、颗粒识别、称重、自动调剂、封装、处方信息打印、处方和库存管理、在线语音提示、智能纠错等功能。中药配方颗粒关键制造要素中药配方颗粒制造的“三原则”•保味存性——中药配方颗粒制造过程为多形态转变（饮片、提取液、浸膏、颗粒），“变形不变性”是配方颗粒制造的核心；•等质等效——等效于中药饮片（化学、生物、药理、临床），是实现传统中药饮片到配方颗粒的“华丽转身”的关键；•适应性——个性化的工艺（提取、分离、浓缩、干燥、制粒、包装），中药成分物性与用法的复杂性决定了配方颗粒制造工艺的个性化，以适应不同特性的原料。高品质中药配方颗粒关键制造要素炮制提取浓缩干燥制粒包装分离关键制造要素炮制饮片炮制机理阐释：合理阐释炮制工艺参数对饮片有效成分变化规律的影响；阐明饮片形状与尺寸对其有效成分提取率的影响；阐明毒性药材的炮制减毒机理。炮制工艺的规范化：根据炮制工艺法定标准进行饮片加工，并通过饮片的生产和质量控制规范化研究，建立饮片生产和质量控制的标准流程，提出合理的质量控制范围和限度。在此基础上，研究配方颗粒选用药材／饮片的规范，保证配方颗粒原料药质量的一致性。关键制造要素提取提取：应最大限度的提取中药饮片的“性和味”。阐明提取过程工程学原理：提取是复杂的动态工程，涉及多种物理与化学的变化，药材粒度、提取方式、温度、时间、容器等提取工艺的精细化：建立针对不同物性成分的提取工艺策略•热不稳定性成分：压力调控提取技术•脂溶性成分：乙醇渗漉、回流提取技术•挥发油成分：温控-去乳化挥发油提取技术•热稳定成分高效提取：双沸循环梯度提取技术等•草类花叶类：常温压榨提取、超声提取技术•挥发油提取过程“蒸发－温控－去乳化”机制调控关键技术与成套设备•解决了企业生产过程中挥发油提取的共性问题中药挥发油提取工艺与设备•适合含热敏性成分中药提取的减力调控式提取工艺及成套设备研究企业生产过程热敏性成分转移率低！！！压力调控可实现低温动态提取减少热敏性成分受热破坏，提高转移率可减少树胶、果胶、蛋白质等大类成分的提取量可改善浸膏粉体学性质，有利于颗粒成型中药压力调控提取工艺与设备关键制造要素分离分离是中药提取液弃其糟粕、去伪存真的关键环节；分离原理：沉降分离法、离心分离、分子量截留、吸附、沉淀等分离技术：滤过分离、高速离心法分离要点：中药提取液为多相复杂体系（颗粒、混悬、胶体等），存在粒径差异性、吸附损失等：•加强分离基础原理研究•提高工艺控制水平（在线分析控制）•强化高效节能关键制造要素浓缩浓缩工艺的精细化：建立针对不同物性成分的提取工艺策略•热不稳定性成分：减压浓缩、真空浓缩、双沸循环梯度提取浓缩技术等•常规稳定物料：常温浓缩技术等•动物类物料：冷冻浓缩技术等浓缩设备的高效节能工业化•异形多效升降膜低温浓缩技术与装备•低温浓缩工艺与设备（防止热敏性成分损失）•机械蒸汽再压缩（MVR）浓缩工艺与成套设备中药提取液浓缩工艺与设备优势:•较大的负载量，可浓缩大量药液•结构简单，便于拆卸维修和清洗劣势：•采用蒸汽夹层加热，加热时间长、温度高、均匀性差•不利于有效成分的稳定性，特别是热敏性和易挥发性成分•能耗大、生产效率低、成本高传统多效浓缩设备传统单效浓缩设备MVR优势:•节能：热效率高，二次蒸汽循环利用•低运行成本、占地面积小劣势：•一次性投资大，维护成本高•浓缩比重达不到目标浓度•噪声大•加热器列管堵塞、结焦问题蒸汽热力增益技术优势:•节能：热效率高，•二次蒸汽循环利用•可回收有机溶剂（如酒精）•设备投资低，无需压缩机•浓缩液密度可自由调节•运行成本低，占地面积小•已申请专利关键制造要素干燥浸膏是中药配方颗粒重要的中间体，而干燥是浸膏形成的关键环节。高品质浸膏的干燥形成机理：多孔介质干燥理论、玻璃化理论、水分活度理论等高品质浸膏的调控策略：•热不稳定物料：低温快速干燥技术（保稳定）•挥发性物料:温控、包合技术（防挥发）•易变色物料:变色源控制技术（固色）•粘性物料：辅料改性与玻璃化调控技术（脱粘）•易吸湿物料：辅料改性、包装储藏控制技术（防潮）干燥工艺的配套设备工业化•固态流化干燥设备、微波干燥设备、真空带式干燥设备关键制造要素制粒高品质颗粒：•常规物料：湿法制粒技术（适宜的辅料）•挥发油类：包合或吸附制粒技术•热敏性物料：湿法制粒技术/干法制粒技术•糖类物料：干法制粒技术（水分、助流剂）•动物胶类物料：干法制粒技术（水分、助流剂）制粒工艺配套设备工业化滚压法设备重压法设备关键制造要素包装技术个性化包装技术•包装质量：防吸潮结块、保持稳定•包装材质：铝箔、塑料、玻璃材质等•包装规格：单剂量、多剂量•包装形式：袋装、桶装、罐装等•包装设备：自动化包装设备结语•战略定位：全做、精做？价格战、品质战？•顶层设计：全产业链、工艺链、管理链•系统研究：原料的筛选、精准的工艺参数条件适宜的内控标准•精细控制：过程、在线、批间一致•装备优选：节能、降耗、自动、智能您们准备好了吗？