5-治疗性研究设计与评价(33)-2015.10.31

治疗性研究设计与评价天津医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系齐秀英2目录一、实验流行病学概述二、临床试验的设计与实施三、资料收集和分析四、偏倚及其控制五、优点与局限性六、应注意的问题33（一）概念流行病学实验(epidemiologicalexperiment):又称实验流行病学(experimentalepidemiology)或干预试验(interventiontrial)，是将研究人群随机分为实验组和对照组，以研究者所控制的措施给予实验组人群后，随访并比较两组人群的结局发生率，以判断措施的效果。一、概述455（二）基本特征1.前瞻前瞻性研究，从“因”到“果”2.干预施加人为干预措施3.随机研究对象随机分配到比较组4.对照有平行的或可比的对照组66（三）与队列研究的比较1.相同点：（1）均属验证病因的研究。（2）都在现场选择研究对象，并要求两组可比。（3）均可采用盲法进行观察。2.主要不同点：（1）分组方法不同。（2）有无干预措施。77（四）主要类型1.临床试验（clinicaltrial）以病人个体为单位，对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。2.现场试验（fieldtrial）以健康个体为单位，对某种预防措施的效果进行评价。3.社区试验（communitytrial）又称社区干预项目（communityinterventionprogram,CIP），是以人群为整体进行实验观察，对某种预防措施或方法的效果进行考核或评价。8（五）设计方法1.随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）是将研究人群随机分为实验组和对照组，将研究者所控制的措施给予实验人群后，随访观察并比较两组人群的结局，以判断措施的效果。（临床试验、现场试验）2.类实验（quasi-experiment）：又称半实验（semi-experiment），即缺少一项或几项实验研究基本特征的实验研究。（社区试验）包括：有对照组但没有随机分配，或完全没有对照组。9（六）基本原则1.设立对照的原则可去除非研究因素的干扰作用。2.随机化的原则即要求两组除了干预措施不同，所有其他因素应尽可能相同。3.盲的原则可减少或消除由主观因素所产生的偏倚。4.重复原则1010（七）主要用途1.用于验证病因假设。2.用于评价疾病预防措施的效果。3.用于评价保健设施和保健工作的效果。4.用于评价某种新药、疗法的效果。1111二、临床试验的设计与实施临床试验的分期：Ⅰ期临床药理学、毒理学研究（10-30人，安全性）Ⅱ期疗效的初步临床研究（100-300人，RCT）Ⅲ期全面的疗效评价（1000-3000人，多中心）Ⅳ期上市后的监测（不良反应、远期疗效等）（一）明确实验研究目的目的要明确（验证病因或考核效果）目标要具体（降低病死率或提高治愈率）13（二）确定研究对象根据研究目的，制订入选标准和排除标准。•干预措施对其有效、无害的人群•预期结局事件发生率较高的人群•容易随访的人群•依从性好、乐于接受并坚持试验的人群可选择：需排除的研究对象:对干预措施禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者及不符合入选标准者。（三）确定结局及测量结局：干预可能影响或改变的事件、指标或变量。主要结局变量：如治愈、有效、发病等中间结局变量：血压、血糖、生存质量等也要对干预措施可能副作用的发生率及其严重性进行监测，全面评价干预措施的效果。15151.影响样本含量的主要因素（1）实验组和对照组结局发生率（或均数差）；（2）α水平；（3）把握度（１－β）；（4）单侧或双侧检验；（5）研究对象分组数量。（四）估计样本含量2.样本量的计算：分类变量样本量（研究事件发生率）连续变量样本量（均数）s:标准差d:两组连续变量均值之差还要考虑失访情况22122211)(])1()1()1(2[ppppppZppZN17内容：1.随机抽样：使总体中的每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象。2.随机分组：所有的研究对象都有同等的机会被分配到实验组或对照组。目的：平衡实验组和对照组各种已知和未知的混杂因素，使两组具有可比性。方法：简单随机化、区组随机化、分层随机化。（五）随机化1818（六）设立对照1.设立对照的意义（1）取得研究指标的数据差异；（2）排除非干预措施对研究结果真实性的影响。19192.影响疗效的其它因素（1）不能预知的结局（个体生物学差异）（2）向均数回归（疗效与自然病程相偶合）（3）霍桑效应（Hawthorneeffect）是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向。（与干预的特异性无关，是一种心理、生理效应，对疗效产生正向效应的影响）（4）安慰剂效应（placeboeffect）（5）潜在的未知因素的影响2020（1）标准疗法对照（有效对照）：最常用，以常规或现行的最好的疗法作为对照。适用于已有肯定疗效治疗方法的疾病。（2）安慰剂对照：所研究的疾病尚无有效的防治药物时才使用。（3）自身对照:(自身前后对比）（4）交叉对照：每个研究对象兼作实验组和对照组成员（5）其它：历史对照、空白对照（非均衡对照）3.设立对照的方式2121（七）盲法的应用盲法（blinding或masking）：指使研究对象或研究者不知道研究的分组情况，即不知道某研究对象到底接受什么样的干预。（可减少或消除由于主观因素所产生的偏倚）1.单盲法：（研究对象盲）用于主要根据病人主诉决定药效的实验。2.双盲法（doubleblindtrial）：（研究对象、研究者均盲）主要由医生主观判断来决定药效的实验需用双盲法。3.三盲法：（研究对象、研究者和资料分析者均盲）开放试验（opentrial）：多用于有客观指标的临床试验。22三、资料收集和分析核实资料的完整性、规范性和真实性，录入、归类。注意事项：不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下研究对象的资料分析：不合格（可分亚组分析，慎重下结论）不依从（因措施有副作用、不感兴趣、情况发生改变）失访（两组失访率、失访者特征的影响）结果：样本量不足，工作效力降低，易产生偏倚。分析方法：意向性分析、遵循研究方案分析、接受干预措施分析23231.选择观察指标的基本原则：（1）观察指标应具有较高的特异性；（2）客观定量指标优于定性指标；（3）测量方法有较高的真实性和可靠性；（4）易于观察和测量，易于被受试者接受。24242.评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率：有效率=（治疗有效例数/治疗总例数)×100%（2）治愈率：治愈率=（治愈人数/治疗人数）×100%（3）生存率：n年生存率=（n年存活病例数/随访满n年的病例数）×100%（4）其它指标：病死率、复发率、病程长短、病情轻重、不良反应等。2525四、偏倚及其控制包括：选择偏倚、信息偏倚1.干扰(cointervention)：指实验组成员额外地接受了同实验措施类似的其它处理。(夸大了两组的疗效差异)2.沾染（contamination）：指对照组成员额外地接受了实验措施。(缩小了两组的疗效差异)控制方法：盲法；提高患者的依从性。26五、优点和局限性（一）主要优点1.可对研究对象的条件、干预措施和结果分析判断等进行标准化。2.随机分配可提高两组的可比性，减少偏倚。3.两组同步比较，外来因素的干扰对两组同时起作用，能作出肯定性的结论（因果论证强度高）。4.可以获得一种干预措施和多种结局的关系。2727（二）局限性1.设计和实施较为复杂。2.受干预措施适用范围的约束，研究对象的代表性往往较差，影响实验结果的外推。3.研究人群数量较大，随访时间长，依从性不易做得很好，影响实验效应的评价。4.有时可能涉及医学伦理上的问题。2828六、应注意的问题（一）伦理问题实验对象:健康人或病人要先进行动物实验（急性、亚急性、慢性毒性，致畸、致癌、致突变试验），初步验证效果良好、无毒无害后方可被人群采用和推广。经伦理委员会批准后方可实施采取“知情同意”的方法尊重受试者保护自身的权利（资料的保密）原则：不使用增加病人痛苦或对健康有损害的药物。29实验性研究须遵守伦理道德（ethics）世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则1964年6月，赫尔辛基第18届世界医学大会通过，2000年10月，爱丁堡第52届世界医学大会修订。30涉及人体研究的伦理学基本原则知情同意（尊重）研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果。有益无害（行善）临床试验不应给实验对象造成机体或心理上伤害。公正（公平）临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。312.可行性问题预实验（pilotstudy）：正式实验前，按照研究设计要求在小范围、少量人群中进行的实验。预实验取得的资料和数据便于进一步修订实验设计。3.随机化分组与均衡性问题对于小样本的研究，随机化并不一定能保证分组的均衡性。324.报告研究结果要注意的问题试验报告应遵循试验报告统一标准（ConsolidatedStandardsofReportingTrials,CONSORT）指南。CONSORT指南：（1）试验报告条目清单（checklistofitems）（22条）包括：试验设计方案、实施过程、分析方法和结果解释等（2）流程图组成包括：有无经过合格评估、排除的标准、如何分组、不依从和失访的情况和原因、进入分析的人（群组）数、剔除的人（群组）数和原因等。33