CTD申报资料要求解读-原料药

CTD格式申报资料要求CTD：仅将原附件2的申报资料的格式转化为CTD格式，并不是CTD申报。（药学7-15号资料）CTD格式和我国现行的注册申报资料格式在形式上有所不同，但申报内容和技术要求是一致的，在审评中对各个审评序列所掌握的技术标准也是一致的。正确理解使用指导原则：指导原则是原则性要求，非研究者手册或SOP，其中的方法并非唯一的，不能僵化执行,是前期研究的总结与提升。主要研究信息汇总表解读--原料药总体结构原料药质量控制体系生产过程控制物料控制/包装材料控制终产品控制工艺参数环境控制过程检测中间体控制和检测具体内容2.3.S.1基本信息·2.3.S.1.1药品名称中文通用名英文通用名化学名·2.3.S.1.2结构结构式分子式分子量·2.3.S.1.3理化性质——性状(如外观，颜色，物理状态)——熔点或沸点——比旋度——溶解性——溶液pH,——分配系数——解离常数——将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）——粒度——生物学活性2.3.S.2生产信息·2.3.S.2.1生产商·2.3.S.2.2生产工艺和过程控制·2.3.S.2.3物料控制·2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制·2.3.S.2.5工艺验证和评价·2.3.S.2.6生产工艺的开发·2.3.S.2.1生产商生产商的名称（全称）生产商的地址生产场所的地址GMP声明·2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。（3）生产设备：主要生产设备的型号和规格（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。·2.3.S.2.3物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等）。物料名称质量标准生产商使用步骤A企业标准*******步骤1B企业标准*******步骤1E*******步骤2G步骤3·2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。举例：XX的合成中有三个关键步骤，分别为缩合反应、结晶步骤和干燥步骤，具体如下表所示：关键步骤关键工艺参数及控制范围对质量的影响缩合反应严格控制叔丁醇钠加入的温度≤20℃影响收率结晶步骤加水时的温度≥60℃加水完成和晶种加入之间的时间间隔＜0.5小时确保产生正确的晶型干燥步骤控制干燥的温度≤80℃影响产品杂质和残留溶剂合成中间体A2的质量标准项目方法要求鉴定IR符合参照品纯度HPLC法过氧化物不得超过1.0%总杂质不得超过2.0%含量测定滴定不得少于97.0%合成中间体A3的质量标准项目方法要求外观目测棕色或赤褐色结晶状粉末鉴定IR符合参照品水分干燥失重不得超过0.5%含量测定滴定不得少于97.0%·2.3.S.2.5工艺验证和评价无菌原料药：--工艺验证方案（编号：--，版本号：--）--验证报告（编号：--，版本号：--）其他原料药：同上或--工艺验证方案（编号：--，版本号：--）--验证报告（编号：--，版本号：--）--空白批生产记录（编号：--，版本号：--）--验证承诺书·2.3.S.2.6生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。举例：XX的合成路线系根据反应原理自行设计，通过三步反应后结晶得到终产品。随着工艺放大研究，对工艺进行了优化，具体如下：工艺步骤小试工艺A（批量510g）中试工艺B（批量4500g）变化理由支持依据缩合反应采用NaH做为碱换用叔丁醇钠提高安全性收率和纯度未改变粗品清洗溶剂正丁醇工业酒精降低生产成本纯度未改变结晶溶剂无水乙醇和水工业酒精和水降低生产成本纯度未改变工艺研究数据汇总表批号试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量杂质性状2.3.S.3.特性鉴定·2.3.S.3.1结构和理化性质·2.3.S.3.2杂质2.3.S.3.特性鉴定·2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证·列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。·说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。（2）理化性质·常规理化性质不再赘述·对于可能影响到制剂性能的关键性质的测定方法和结果进行描述。--多晶型的研究方法和结果--溶剂化物/或水合物的研究方法和结果--粒度检查方法和控制要求·2.3.S.3.2杂质杂质情况分析详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（注明页码）。杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准2.3.S.4原料药的控制·2.3.S.4.1质量标准·2.3.S.4.2分析方法·2.3.S4.3分析方法的验证·2.3.S.4.4批检验报告·2.3.S.4.5质量标准制定依据·2.3.S.4.1质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量·2.3.S.4.2分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法。列明各色谱方法的具体色谱条件项目分析方法含量测定HPLC法固定相：流动相：检测波长：流速：柱温：采集时间：系统适用性试验要求：有关物质残留溶剂·2.3.S.4.3分析方法的验证按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。含量测定方法学验证总结项目验证结果专属性（1）稀释液或流动相与主成份之间达到良好分离；（2）强制破坏性（热、光照、氧化、酸、碱）试验下主峰峰纯度≥98.0%,降解产物和主成分达到良好分离线性和范围在0.03-32mg/ml范围内线性良好，r2=0.9997定量限3ug/ml,符合检测需要准确度在80%-120%浓度范围内，平均回收率为98.7-101.3%,RSD为0.53-1.21%,符合98%-102%，RSD〈2%的要求精密度仪器精密度、重复性、中间精密度均≤2%溶液稳定性样品溶液在室温下放置24小时含量测定结果为99.0-101.0%表明溶液在室温下放置24小时稳定。耐用性柱温、流动相、检测波长进行微小调整，对检测结果无影响，方法耐用性较好·2.3.S.4.4批检验报告以表格形式汇总不少于三个连续批次的检验结果产品信息批号1批号2批号3生产地点生产时间生产批量用途检验项目放行标准批号1批号2批号3外观溶液的颜色与澄清度溶液的PH鉴别有关物质残留溶剂水分含量·2.3.S.4.5质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。2.3.S.5对照品---药典对照品：来源、说明书、含量、批号。---自制对照品：简述制备方法、含量/纯度标定的方法及结果（标定过程）。2.3.S.6包装材料和容器（1）包材类型、来源及相关证明文件项目包装容器包材类型列明结构材料、规格包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号（2）阐述包材的选择依据。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。2.3.S.7稳定性·2.3.S.7.1稳定性总结·2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案·2.3.S.7.3稳定性数据汇总·2.3.S.7.1稳定性总结（1）试验样品批号生产日期生产地点批量包装试验类型例如，影响因素、加速或长期试验（2）研究内容（3）稳定性结论对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮存条件和有效期。试验条件考察项目计划取样点已完成的取样点举例：光照影响因素试验显示本品对光照不稳定，颜色加深、有关物质明显增加，提示本品要避光保存；三批中试规模样品（复合膜袋包装）进行了6个月的加速稳定性研究和24个月的长期稳定性研究，随着贮存温度的升高和贮存时间的延长，有关物质略有增加（增加约0.2%）,在质量标准范围内，其他各项指标无明显变化。根据以上研究结果，可以支持本品在包装条件下，室温、避光处密封保存24个月的有效期。·2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。·2.3.S.7.3稳定性数据以表格方式简述研究结果举例：考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定在0至18月考察期间，各时间点均符合规定有关物质HPLC法，杂质A不得过0.3%其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%在0至18月考察期间，杂质A最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势含量HPLC法，不少于98.0%在0至18月考察期间，含量变化范围为98.4%(最低值)至99.6%(最大值)，未显示出明显的变化趋势