缓释制剂

缓控释制剂本章学习要求：掌握缓(控)释制剂的概念和特点。掌握缓(控)释制剂的释药原理及方法。了解缓(控)释制剂的处方和制备工艺。掌握缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法。一、有关缓释及控释制剂的概念1、中国药典2000年版的定义缓释制剂(sustainedreleasepreparations)：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。控释制剂(controlledreleasepreparation)：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。2、USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义缓释(sustainedrelease)、控释(controlledrelease)、长效(prolongedrelease)等视同延释(extendedrelease)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。调释(modifiedrelease)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂(delayedrelease)，后者即通常意义上的肠溶制剂。二、缓控释制剂的特点1、延缓药物的释放2、减少服药次数如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。可以提高病人服药的顺应性，使用方便。3、降低药物在血液中的峰浓度使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境(如胃肠道动力与排空速度，胃肠道pH，与食物共同服用，患者年龄)的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠道环境对缓释剂的血药浓度有非常大的影响。例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及PH间接地影响缓释药物的吸收。缓释剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，患者服用缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具备的药效持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分。为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。三、缓释、控释制剂的比较为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。缓释制剂是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式。尽管缓释制剂在普通制剂基础上，药物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严格控制，故与控释药物有本质的区别，二者的有效生物利用度的高低，药效的长短强弱，副作用的多少，大小皆不相同。•由于体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响因素，控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。•先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。1、释药速率模型控释制剂尽可能使药物释放接近“0”级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力，pH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。缓释制剂(ERP或SRP)释药规律缓释释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程式或Higuchi方程。1、释药速率符合0.5级方程Q=Kt1/2,2、释药速率符合一级速率方程Q=Kt2+At+C,控释制剂(CRDDS)药释规律控释释药速率恒定，符合零级动力学方程或Fick’s定律。Q=Kt,dM/dt=ADK△C/L1、控释制剂与普通制剂比较控释制剂与普通制剂的比较051015200102030时间血药浓度常规制剂缓释制剂控释制剂中毒浓度有效浓度2、对药物释放的控制能力缓释制剂主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。控释制剂控制制剂释放速率，包括使难溶药物释放加快。3、药释精度：缓释对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。控释严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。4、制剂类型：缓释包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。控释对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。5、临床效果缓释临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。控释制剂临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。实现缓释或控释的办法1.控制溶出速度可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂。例如将药物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料包衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。•药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述:••式中，dC/dt为溶解速度；kD－溶出常数(与药物扩散系数、扩散层边界厚度、溶出介质的量有关)，A－溶出界面的面积。Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，其释药受溶出速率控制，具体方法有：1、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。2、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。3、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减慢。•2.控制扩散速度药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。扩散系统又可分为通过包衣膜扩散（贮库型）（reservoirdevices）与通过骨架扩散（骨架型）（matrixdevices）。•（1）通过包衣膜扩散（贮库型）药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述：水不溶性包衣膜，如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick’s第一定律：•A面积，•D扩散系数•K为药物在膜和囊心之间的分配系数。•△C为药物在膜两边的浓度差•L为膜厚度MembraneControlled-Release•药物释放的速度取决于膜的厚度。含水性孔道的包衣膜dM/dt=ADΔC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。MembraneControlled-Release•药物释放的速度取决于膜孔的数量或致孔剂的用量。（2）通过骨架扩散（骨架型）药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程中药物的释放符合Higuchi方程：式中，Q－单位面积在t时间的释放量，D－扩散系数，p－骨架中的孔隙率，S－药物在释放介质中的溶解度，λ－骨架中的弯曲因素，C－单位体积骨架中药物含量。3.利用溶蚀作用(Erosion)•溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。••式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的药物量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。4.利用渗透作用(Osmosis)•利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。•渗透压释药原理可进一步用下式说明：••式中,dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数，为渗透压差，A为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的、k、A、L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。5.采用离子交换法(Ion-exchange)•带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。树脂+-药物-+X-→树脂+-X-+药物-或树脂--药物++Y+→树脂--Y++药物+•X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。•药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。•Pennwalt公司生产的Ionamin胶囊，就是芬特明（Phentermine）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才适用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大的药物不适于制成药树脂。缓释与控释技术所用材料•缓释与控释制剂除了制备该制剂所用的成型材料外，主要的是要选择质量优良性能可靠的缓、控释材料，调节药物释放速度或作为阻滞剂。常用的缓释控释材料有发下几类：一、亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素(MC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、卡波普(carbopol)、海藻酸盐、壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。羟丙甲纤维素(Hydroxypyropylmethylcellulose)•羟丙甲纤维素（HPMC）可溶于40℃以下冷水中，可溶于70%的乙醇中，在热水中凝胶化。•低粘度级别（5~50mPa•S，CP=mPa•S）可作粘合剂或薄膜包衣材料，高粘度（4000~100000mPa•S）的可用作缓释控释材料。美国药典24版收载4种规格，缓释控释常用其中2种，即2208与2910，国外商品常用的有Methocel和Metolose。国内也有类似规格产品生产。二、不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、丙烯酸酯(EuRS，EuRL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。三、包衣膜阻滞材料：①不溶性高分子材料，如EC等。②肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、L和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。三、增稠剂：增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。乙基纤维素(Ethylcellulose)•乙基纤维素(EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。•根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。常用的有7、10、20、45和100mPa•S，规格不同，粘度也不同，按数字大小由低至高。•在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。•由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介绍如下：Surelease（乙基纤维水分散体）•其基本组成为乙基纤维素、癸二酸二乙酯、油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。•其中乙基纤维素为基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑剂，油酸本身也是一种增塑剂，同时在制造过程中与氨结合为油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。•包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至8%~15%，即可包衣。•Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM（E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为增塑剂。Aquacoat（乙基纤维水分散体）•常用AquacoatE