非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则试行

非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）目录1.适用范围..............................................................................................22.概述........................................................................................................22.1定义..................................................................................................22.2流行病学..........................................................................................32.3治疗药物..........................................................................................33.临床试验设计.......................................................................................33.1总体考虑..........................................................................................33.1.1受试者........................................................................................33.1.2终点指标评价............................................................................43.1.3方法学考虑.................................................................................63.2不同研发阶段具体考虑..................................................................73.2.1临床药理学研究........................................................................73.2.2探索性临床试验........................................................................73.2.3确证性临床试验........................................................................93.2.4确证临床获益的试验................................................................93.3安全性评价......................................................................................91.适用范围本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定，为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）治疗药物的研发提供建议。本指导原则只针对NASH伴有显著纤维化的成人患者，不涉及NASH相关失代偿期肝硬化和儿童患者。本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（TheInternationalCouncilforHarmonizationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。本指导原则会基于科学研究进展进一步更新。鉴于NASH临床试验中关键要素问题的进展和更新迅速，本指导原则仅代表当前建议。2.概述本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容，不讨论临床试验设计或统计学分析的一般性问题。2.1定义非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NonalcoholicHepaticSteatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0~1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2~3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。2.2流行病学NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95%CI：22.10-28.65），且患病率逐年增加。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NAFLD患者死亡的常见原因。NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。2.3治疗药物治疗目标：最终目的是延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。治疗药物：目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市。3.临床试验设计3.1总体考虑药物研发临床试验的设计基于临床试验目的而定。根据治疗NASH药物靶点不同，制定临床试验方案。3.1.1受试者NASH诊断：尽管肝组织学检查存在有创性、取样和评价误差等局限性，但仍然是目前NASH诊断的＂金标准＂。在NASH药物研发中，肝组织学检查是确证性临床试验中受试者诊断及主要终点的评价指标。NAFLD/NASH的组织学评价系统主要包括Brunt系统、美国NASH临床研究网络评分系统（NASH-CRN）、欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统（theFattyLiverInhibitionofProgression，FLIP-SAF）等。鼓励探索无创标志物作为早期初步筛选NASH受试者的方法，其中既包括ALT等血清生化指标，也包括腹部超声等简单易行的影像学指标。3.1.2终点指标评价有效性评价终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点，以及血清生化检查、影像学检查等其他探索性终点。1）临床结局评价对于NASH无肝硬化的患者，临床终点包括进展至肝硬化、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。对于NASH肝硬化代偿期的患者，临床终点包括出现肝硬化失代偿（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。2）肝组织病理学评价目前可接受的肝组织病理学替代终点包括炎症或/和纤维化的改善。组织病理学评价质量受多种因素影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位、穿刺针规格以及病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本SOP（StandardOperationProcedure）程序处理。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由两名以上肝脏病理专家进行单盲或双盲读片。3）影像学评价磁共振质子密度脂肪分数（MagneticResonanceImaging–derivedProtonDensityFatFraction，MRI-PDFF）可定量评价肝脏脂肪含量。在培训和良好质控的前提下，可以用MRI-PDFF改变的绝对值或者相对百分比评价以肝脂肪变为治疗靶点的药物。磁共振弹性成像（MagneticResonanceElastography，MRE）和瞬时弹性成像（TransientElastography，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变。其中TE同时联合检测控制衰减参数（ControlledAttenuationParameter，CAP）可以协助评价肝脂肪变。但是由于受到肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素影响，在诊断NASH纤维化程度和判断治疗前后疗效方面，仍不能替代组织病理学评价。4）血清学评价无创指标中，与评价糖脂代谢相关的有体重、体质量指数（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。与肝脏炎症/损伤相关的有ALT、AST、CK18片段等。与评价肝纤维化相关的有FibroTest、ELF（EnhancedLiverFibrosis）、NAFLD纤维化评分（NAFLDFibrosisScore，NFS）、Pro-C3、FIB-4、AST与PLT比值指数（AST/PLTRatioIndex，APRI）。5）其他用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度（HepaticVenousPressureGradient，HVPG）和Child-Pugh、终末期肝病模型（ModelforEnd-stageLiverDisease，MELD）评分的变化。3.1.3方法学考虑既接受传统的临床研发设计，也接受新颖设计，如适应性/无缝设计等，但应在方案中事先说明。如采用新颖设计，建议与药品监督管理部门事先沟通。随机分组时建议采用分层随机化的方法，如考虑糖尿病等并存疾病因素。在随机分组前设置6周～8周导入期，进行受试者教育、优化饮食和运动安排，改善生活方式，以帮助评价受试者依从性，以及确保体重和代谢参数等的稳定。稳定的体重定义为变化不超过5%。如果有合并用药，应该有至少6个月的稳定剂量。如研究中涉及多个药物多靶点联合治疗或固定剂量复方制剂，需要提供联合用药的充分依据。如研究中涉及合并用药，包括中药等，需要在研究方案中明确规定，并详细记录相关信息。在国际多中心临床试验中，因NASH与饮食等生活方式及遗传代谢因素相关，应关注种族差异（包括临床药理学和临床实践方面的差异）。建议在早期阶段加入全球研发，以充分保证受试者能够代表中国人群。3.2不同研发阶段具体考虑3.2.1临床药理学研究通常，临床药理学研究包括人体耐受性试验、人体药代动力学和药动学/药效学试验。由于治疗NASH的药物多需较长时期给药，因此，除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够长，最少应连续给药一周，若药物及其代谢物血浓度不能达稳态，则应适当延长。在未获得肝功能不全患者的药代数据之前，应排除该部分人群。在药物的早期研发阶段，可以考虑以影像学、血清学、NASH肝纤维化无创判别模型作为药效学指标，进行小样本、短疗程的药动学/药效学评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。NASH患者常同时合并糖尿病、高血压、高脂血症、痛风等代谢相关疾病，而且，此类患者的心脑血管事件风险增加。在NASH药物早期临床试验中应至少开展与常用抗糖尿病药、抗高血压药、调脂药等的药物相互作用研究。3.2.2探索性临床试验1）早期概念验证NASH药物的早期概念验证应符合该期的一般原则。提供初步的证据支持后续的临床试验，包括入组标准、临床试验的周期以及终点的设置。受试者的入选可采用血清生化检查或影像学方法。主要疗效指标可采用无创性标志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像学改变，以及肝脏疾病特异性的血清生化指标的变化等，也可结合组织病理学、影