药物化学01 麻醉药

第1章麻醉药辞源注解麻：麻木、感觉神经受压迫，暂失知觉。醉：“酉”为酒，“卒”为终结。即酒喝至不能再喝，即为醉。麻醉：用药物或针刺使肌体暂时丧失知觉。《米勒麻醉学》中关于“麻醉”的概念麻醉是指麻醉医师给予麻醉药物产生镇痛、遗忘、睡眠及肌肉松弛等治疗作用，同时最大限度地减少副作用及毒性反应。通过给药对各器官系统施以药理学调控来保持内环境平衡和防止损害。治疗的目标是在特定的作用位点达到足够的药物浓度以产生期望的临床效果。无麻醉术前的外科手术“……在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了……无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀。麻醉药发明之前的外科手术关云长刮骨疗毒1846年前的外科手术为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完切除乳房半分钟膀胱取石一分钟第一次公开麻醉手术（1946.10.16byW.T.G.MortonandC.T.Jackson）Morton的墓志铭􀂃在他之前，手术始终是死亡的痛苦，􀂃在他之时，痛苦得到了防止和避免，􀂃在他之后，科学制服了疼痛。-HenryJacobBigelow麻醉药发展史1846年乙醚麻醉成功。1884年开始使用可卡因。1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础。1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河。1923年环己巴比妥应用于临床。1933年硫喷妥钠应用于临床。1935年分离出右旋筒箭毒碱，1942年用于临床。1956年氟烷用于临床后，甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等相继问世。近年开始试用氙气麻醉。麻醉药的分类全身麻醉药（GeneralAnesthetics）：作用于中枢神经系统，使其意识、感觉特是痛觉和反射消失，便于进行全身性外科手术。局部麻醉药（LocalAnesthetics）：作用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉丧失，而不影响意识，便于进行局部的手术和治疗。一、局部麻醉药局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物。在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛。1、局部麻醉药的发展1）对可卡因的认识和分析阶段2）对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段3）普鲁卡因的合成和研究阶段4）局部麻醉药的新药研究和发展1）对可卡因的认识和分析阶段在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛。1860年Niemann从古柯叶中提取到一种生物碱，并命名为可卡因（Cocaine).1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床。1884年科勒（Koller）医生发现了Cocaine的麻醉特点，并把它应用于眼科手术中—世界上第一个局部麻醉药。Cocaine的缺点：毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导致死亡。不良反应多，如成瘾性（毒品）。不稳定性，水溶液易水解失活。天然产物，来源有限Willstatter确定了Cocaine化学结构NH3COOCH3HOO结构改造：a.侧链的研究NH3COOCH3HOO水解NH3CCOOHHOH(-)爱康宁(-)Ecgonine+COOH+CH3OH无麻醉作用1915年NobelprizeNH3COOCH3HOONH3CHOOTropacocaine托哌可卡因NH3COReductionNH3CHOHPhCOCl从爪哇古柯树叶中提取药效研究表明，与Cocaine具有同样的局麻作用NH3COOCH3HOOb.母环的研究甲基去除，生理作用无显著影响氮原子季铵化，活性消失四氢吡咯环对活性的影响六氢吡啶环对活性影响设计并合成HNH3CCH3CH3H3CCOOCH3OOα-Eucaineα-优卡因HNH3CCH3H3COOβ-Eucaineβ-优卡因α-Eucaine和β-Eucaine均有类似可卡因的麻醉作用，水溶液性质稳定，不因加热煮沸而水解，毒性较低。结论：莨菪烷双环结构并非局麻作用所必需的。综合侧链与母环的研究发现，Cocaine结构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。——因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶段。2）对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐，则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。H2NCOOC2H5BenzocaineH2NCOOCH3OrthocaineHOCOOC2H5H2NNewOrthoformHO3）普鲁卡因的合成及研究阶段Procaine临床应用􀂃至今仍为广泛使用的局部麻醉药具有良好的局部麻醉作用毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法4）局麻药的新药研究阶段从普鲁卡因开始，局麻药的新药研究收到了高度重视，先后发展了对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类等结构类型的研究与发展。2、局部麻醉药的结构类型1.芳香酯类2.酰胺类3.氨基酮类4.氨基醚类5.氨基甲酸酯类1）芳香酯类共同的基本结构酯的两部分芳香酸氨基醇Procaine的结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短H2NOON易水解苯环碳链氨基侧链a苯环上的变化位阻—酯基的水解减慢—局部麻醉作用增强H2NOON苯环R1R2R1=-Cl,R2=H氯普鲁卡因（Chloroprocaine）局麻作用为普鲁卡因的2倍，毒性小1/3，作用强而持久。R1=-OH,R2=H羟普鲁卡因（Hydroxyprocaine）局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。R1=H,R2=n-C4H9O-奥布卡因（Oxybuprocaine）局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。b氨基侧链的变化NHOONR2R2氨基侧链氨基侧链R1R1=n-C4H9-,R2=CH3丁卡因（Tetracaine）局麻作用比普鲁卡因强10倍，穿透力强，但副作用也强，无血管收缩作用，起效慢（10~20min），持续时间可达3h。临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。c碳链的变化布他卡因（Butacaine）局麻作用比普鲁卡因强3倍，可用于浸润麻醉和表面麻醉H2NOON碳链H2NOOCH3CH3NCH3CH3H2NOONC4H9C4H9H2NOOCH3NC2H5C2H5CH3徒托卡因（Tutocaine）麻醉作用比普鲁卡因强。二甲卡因（Dimethocaine）作用与徒托卡因相似。H2NOON生物电子等排体替换H2NOSNH2NONHN硫卡因（Thiocaine）脂溶性加大，显效快。麻醉作用比普鲁卡因强，毒性也大。可用于浸润麻醉和表面麻醉普鲁卡因胺（Procainaminde）其水溶液的稳定性比普鲁卡因好。麻醉作用仅为普鲁卡因的1/100，主要用于治疗心律不齐※盐酸普鲁卡因􀂃ProcaineHydrochloride，又名奴佛卡因􀂃4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐􀂃4-Aminobenzoicacid-2-（diethylamino）ethylesterhydrochloride结构特点􀂃构成酯的两部分苯甲酸氨基醇合成路线对硝基甲苯β-二乙氨基乙醇理化性质1、性状2、还原性3、水解性4、鉴别反应性状白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感mp.154~157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚水溶液加碱液，析出油状Procaine，放置后形成结晶（mp.57~59℃）pKa（HB+）8.8芳伯氨基的性质Ar-NH2[O]ArNNArOArNNAr均为有颜色的物质，生产过程中常加入焦亚硫酸钠作为抗氧剂。还原性：重氮化-偶合反应：ArNH2NaNO2/HClO-5℃ArN2ClOHOHNNAr猩红色在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性萘酚试液生成红色偶氮化合物，可用于鉴别。Ar-=COON水解性􀂃酸、碱和体内酯酶均能促使水解。在强酸性、中性及碱性条件下均水解。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。体内代谢􀂃水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出􀂃其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出临床应用盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。2）酰胺类􀂃基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换􀂃使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分酰胺类局麻药的发展进一步改造CH3CH3NHCOCH2N利多卡因（Lidocaine）麻醉作用比普鲁卡因强2-9倍，作用时间延长1倍，穿透性、扩散性强，无刺激性，为临床常用的局麻药。由于对室性心律失常疗效较好，也被用作抗心律失常药CH3NHCCHNHC3H7OCH3丙胺卡因（Prilocaine）CH3CH3NHCCHNOC2H5C2H5C3H7CH3CH3NHCONR*R=-CH3甲哌卡因R=-C4H9布比卡因R=-C3H7罗哌卡因依替卡因NHN(CH3)2IsogramineSHNCO2CH3H3COH3CNHC3H7.HCl盐酸阿替卡因※盐酸利多卡因又名塞罗卡因􀂃化学名为2-（二乙氨基）-N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺盐酸盐一水合物发现􀂃1936年全合成异芦竹碱发现一个中间体有麻醉作用发现1943年合成从53个类似化合物，筛选出利多卡因。局部麻醉作用比Procaine强2~9倍–维持时间延长一倍。结构特点􀂃酰胺键较酯键稳定􀂃两个邻位均有甲基，具空间位阻使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢合成代谢途经􀂃Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢。CH3CH3HNONCH3H3C脱乙基CH3CH3HNONHCH3脱乙基CH3CH3HNONH2水解CH3CH3NH2CH3COOHNH2CH3CH3NH2HO氧化结合甘氨酰结合物Lidocaine的临床应用麻醉作用比普鲁卡因强2-9倍，作用时间延长1倍，穿透性、扩散性强，无刺激性，为临床常用的局麻药，常用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉。利多卡因也是心血管系统药物钠离子通道阻滞剂Lidocaine还具有抗心律失常作用尤其对室性心律失常疗效较好作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏3）其它类􀂃用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性。氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类盐酸达克罗宁􀂃DyclonineHydrochloride氨基酮类结构特点􀂃以电子等排体-CH2-代替-O-􀂃成酮类化合物作用特点􀂃很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久􀂃毒性较Procaine低􀂃只作表面麻醉药由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射氨基醚类􀂃二甲异喹和普莫卡因氨基甲酸酯类地哌冬卡比佐卡因3、局部麻醉药的构效关系结构骨架亲脂部分+中间部分+亲水部分H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2C4H9NHCOOCH2CH2N(CH3)2DicaineProcaineCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2Lidocaine①亲酯部分可为芳环及其电子等排体，除吡啶环、喹啉环外其他芳杂环均可，作用强度顺序为：NHSO其它R1YZNnR3R2亲脂部分中间部分亲水部分②苯环的对位有供电子基，如羟基、烷氧基、氨基取代，可增强局部麻醉作用。③苯环的对位以吸电子基如硝基取代则减少作用。④苯环氨基上引入取代烷基，可增强局麻作用，如丁卡因比普鲁卡因强十倍。⑤酯、酰胺键邻位引入如氯、羟基、烷氧基等基团，由于位阻增加，延迟酯的水解而增强作用，延长作用时间。亲脂性部分R1YZNnR3R2亲脂部分中间部分亲水部分通常是仲胺或叔胺，但仲胺的刺激性较大，大部分药物都是叔胺。pKa一般在7.5~9.0，生理条件下为离子