医疗器械临床试验：理论与实践--吴海云

1医疗器械临床试验：理论与实践解放军总医院老年心血管病研究所吴海云2大纲医疗器械定义医疗器械分类临床试验概述医疗器械临床试验特点临床试验设计方案撰写病例报告表3医疗器械定义和分类4医疗器械定义•单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的：（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（四）妊娠控制。5ExamplesofmedicaldevicesTestStripsInfusionpumpPatientExamTableHeartValveContactLensHipImplantPacemakerBiopsyDeviceBloodPressureCuffStethoscope6要点根据定义不应包括下列产品:通过体内化学作用达到其主要应用目的依赖代谢达到其主要应用目的7医疗器械分类规则接触或进入人体器械有源医疗器械无源医疗器械非接触人体器械有源医疗器械无源医疗器械（体外诊断试剂）8从临床试验的角度医疗器械根据其应用风险分类9一类医疗器械通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械外科用手术器械（刀、剪、钳、镊夹、针、钩）、听诊器（无电能）、反光镜、反光灯、医用放大镜、（中医用）刮痧板、橡皮膏、透气胶带、手术衣、手术帽、检查手套、集液袋10二类医疗器械.对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械血压计、体温计、心电图机、脑电图机、手术显微镜、（中医用）针灸针、助听器、皮肤缝合钉、避孕套、避孕帽、无菌医用手套、睡眠监护系统软件、超声三维系统软件、脉象仪软件11三类医疗器械植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对其安性、有效性必须严格控制的医疗器械心脏起搏器、体外反搏装置、血管内窥镜、超声肿瘤聚焦刀、高频电刀、微波手术刀、医用磁共振成像设备、钴60治疗机、正电子发射断层扫描装置、植入器材、植入式人工器官、血管支架、血管内导管、一次性使用输液器、输血器12第二、三类医疗器械第二类、第三类医疗器械注册申报材料应包括两家以上临床试验基地的临床试验材料临床试验材料包括临床试验报告、临床试验方案、临床试验合同13临床试验相关概念14临床试验方案监查CRF统计分析统计与临床报告SFDA/CDE批准与上市计划和安排数据管理临床试验过程15什么是“临床试验”？有计划的人类实验为了对治疗或干预的效果及安全性进行评估而设计比较采用新疗法和对照疗法的病人组的结局各个组中病人的纳入、治疗及随访均在相同时间段内进行一般包括新药临床试验、医疗器械临床试验和实际临床试验16临床试验的目的新药，对于疾病的其它治疗方法新医疗/保健技术新预防方法新的筛查和诊断程序提供保健的新方法新保健政策17问题是什么？目标人群是谁？干预手段是什么？干预手段的效果如何评估？基本临床试验设计18基本临床试验设计被研究人群随机分配治疗方法A治疗方法B治愈未愈治愈未愈被研究人群随机分配治疗方法A治疗方法B治愈未愈治愈未愈19随机分配将病人分配入治疗组的方法避免调查者或病人部分的偏倚倾向于建立相似的对照组20受试者数据采集基线特征治疗–计划分配的治疗–实际接受的治疗结果–益处和副作用21主要结局的选择“主观”测量对“客观”测量诊断的容易度与准确性结局的测量方法与分配的治疗无关临床意义22盲法设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。23设盲的理由偏倚的避免：医生的偏倚病人的偏倚评定者的偏倚24临床试验中设盲的必要性医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。25临床试验中双盲的必要性病人方面：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；影响病情。26双盲试验研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。27双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核。不能对对照进行许多次注射。不可行：手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。28盲法举例药物A与药物B比较新药与安慰剂比较测量结局的人员不知道治疗方法29开放试验不设盲的试验，所有的人（受试者、研究者、监查员、数据管理人员和统计分析人员）都知道病人采用的是何种处理。本设计中最好研究者与评价疗效和安全性的医务人员不是同一人，使得参与评价的人员在评判过程中始终处于盲态，将偏倚尽可能缩小，以达到科学和可靠。30临床研究病例数的估计2002年12月SFDA发布的《药品注册管理办法》规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求：I期临床试验：20至30例。II期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。IV期临床试验：2000例，开放试验。31临床研究病例数的的估计2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2n=n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为0.10,1-=0.90）P1×(100-P1)+P2×(100-P2)×f(，)(P2-P1)2n=32临床研究病例数的估算举例P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例数n=假设：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.1090×10＋95×5(95-90)2×10.5＝578则n=f(，)可查表获得：(typeIIerror)0.050.10.20.5(typeIerror)0.110.88.66.22.70.0513.010.57.93.80.0215.813.010.05.40.0117.814.911.76.633研究设计：简单，无交叉研究人群治疗方法B结局随机分配治疗方法A结局研究人群治疗方法B结局随机分配治疗方法A结局34研究设计：交叉研究人群组Ⅰ组Ⅱ随机分配药物A药物B2211研究人群组Ⅰ组Ⅱ随机分配药物A药物B221135研究设计：析因研究无治疗治疗A治疗B治疗A和治疗B治疗方法A接受未接受治疗方法B接受未接受36一些更深入的问题和讨论不依从性在随访中丢失结果的真实性伦理学问题37不依从性随机分配放射治疗随机分配手术治疗手术放射随机分配放射治疗随机分配手术治疗手术放射38在随访中丢失治疗方法An=1,000治疗方法Bn=1,000200丢失0丢失10年随访600生存200死亡750生存250死亡治疗方法An=1,000治疗方法Bn=1,000200丢失0丢失10年随访600生存200死亡750生存250死亡39结果的真实性内部真实性–结论被研究设计所支持外部真实性–对于研究人群可代表的人群具有可概括性（generalizable）40伦理学问题随机分配知情同意安慰剂的使用数据监测科学上正当的研究41医疗器械临床试验特点与药物试验比较42生产企业区别–医疗器械产品种类、型号更多样化–生产企业的数量及规模–医疗器械生产技术变化迅速–产品研发方面的区别434.8yrs8-10yrs6yrsChemicalSynth.PharmacologyToxicologyClinicalTrials:PhaseIPhaseIIPhaseIIISupplementalreportingPhaseIVPostmarketingClinicaleducationSource:Parexel’sPharmaceuticalR&DStatisticalSourcebook2001SlidecourtesyofMayoClinicalTrialServices药物研发NDA1.5yrs4412-24mos3-9mos6-36mosSource:AdvaMed,TheLewinGroupSlidecourtesyofMayoClinicalTrialServices器械研发FeasibilitystudyPostmarketstudiesSupplementalreportingClinicaleducationMedicarereviewPMA-14mosBenchTesting&GLPStudiesHumanStudies45医疗器械试验设计特点只需单次（临床试用或临床验证），而药物分三期（PhaseI-III）样本量较小（~100svs~1,000s)期限较短(但可能仍需上市后研究)Placebocontrolvs“sham”control常难以做到随机化常难以采用盲法研究期间生产技术即可能改变46实施者(Sponsor)职责选择医疗机构；提供《医疗器械临床试验须知》；共同设计、制定、签署试验方案及合同；免费提供受试产品；培训临床试验人员进行；向医疗机构提供担保；报告发生的严重副作用；中止临床试验前，通知相关方并说明理由；受试产品对受试者造成损害时，按合同给予补偿。47困难之一：选择试验人员很少有使用经验者潜在用户48困难之二：获得知情同意Timingofinformedconsentcanbedifficultassubjectsoftenenrollonsamedayoftreatment;Indicationsforuseofspecificdevicemaynotbeconfirmeduntilsometimeduringasurgicalprocedure;andSubjectsmayrequirepre-medicationfortreatment49困难之三：器械实际使用InvestigatorskillwithequipmentvariesInvestigatortrainingondeviceusemaybedifficultduetoinfluxofnewresidentsandfellowsandrapidchangesintechnology50困难之四：对照组选择同步对照–标准对照：以目前公认或标准治疗作对照–假处理（Sham)对照–自身对照：处理前后比较历史对照同步对照与历史对照结合51临床验证期限和样本量产品类型最低验证期限最少病例数量最少试用产品数量有源植入物半年3-203-20无源植入物半年5-205-20放射诊断器械3个月501－2避孕器械一年1，0001，000放射治疗器械3个月301-2其他器械3个月302（９７年发布的《医疗器械产品临床验证暂行规定》）52举例一：人工心脏瓣膜临床单位及人员资质包括至少5个省市级，年心脏外科手术总量超过500例的临床试验基地医疗机构；试验单位分布宜包括南北方地域，不应包括参与产品研制人员所在单位。临床试验负责人应当具有心脏外科专业经验，并与实施者在组织、实施和监查临床试验方面负有同样责任。总体设计中明确临床评价指标失败可能性的判定指标停止临床试验的界定标