肾癌诊疗规范(2018年版)

1肾癌诊疗规范（2018年版）一、概述肾细胞癌（renalcellcarcinoma，RCC，简称肾癌）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。肾癌的组织病理类型最常见的为透明细胞癌，其次为乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌，以及集合管癌等少见类型的肾细胞癌。肾癌发病率仅次于前列腺癌及膀胱癌，占泌尿系统肿瘤第三位。随着医学影像学的发展，早期肾癌的发现率逐渐增长，局限性肾癌经过根治性肾切除术或者保留肾单位的肾脏肿瘤切除术可获得满意的疗效。据统计，目前确诊时既已属晚期的患者已由数年前的30%下降至17%，随着靶向治疗的持续发展及新型免疫治疗药物的兴起，晚期肾癌的疗效也逐步得到改善。二、流行病学及病因学（一）流行病学在世界范围内，肾癌的发病率约占成人恶性肿瘤的3%，其分布具有明显的地域差异，北美、西欧等西方发达国家发病率最高，而非洲及亚洲等发展中国家发病率最低。全世界范围内，肾癌发病目前排在男性恶性肿瘤第9位（21.4万例新患者）及女性第14位（12.4万例新患者），其男女发病率约为2∶1，发病高峰在60～70岁。根据GLOBOCAN20122年世界恶性肿瘤流行病学研究数据，肾癌的全球发病率居恶性肿瘤第14位，死亡率居第16位。近几十年来，在大多数国家和地区肾癌的发病率都呈现持续增长趋势，包括北美、部分欧洲、亚洲、大洋洲及部分拉丁美洲，但肾癌的死亡率在发达国家中趋于稳定或下降。据中国肿瘤登记年报的资料显示，从1988年至2014年我国肾癌的发病率为上升趋势。人口结构老龄化、生活方式西方化及早期筛查的推广可能是发病率增高的原因。2005年至2009年肾癌的发病率分别为3.96/10万、4.44/10万、4.64/10万、5.08/10万、4.5/10万。2018年2月，国家癌症中心发布了最新癌症数据，汇总了339家癌症登记点的数据，共覆盖中国2.8亿人群。数据显示，2014年中国肾癌发病率为4.99/10万，其中男性肾癌发病率为6.09/10万，女性肾癌发病率为3.84/10万。（二）病因学肾癌的病因尚不明确，其发病与遗传、吸烟、肥胖、高血压及抗高血压药物等有关。吸烟和肥胖是最公认的致肾癌危险因素。⒈遗传性因素：大部分肾细胞癌是散发性的，遗传性肾癌占肾癌总数的2%～4%，多以常染色体显性遗传方式在家族中遗传，由不同的遗传基因变异造成，这些基因既包括抑癌基因又包括癌基因。已明确的遗传性肾癌包括VHL（vonHippel–Lindau）综合征（双侧多发的肾透明细胞癌和肾囊肿）、MET基因相关的遗传性乳头状肾细胞癌（Ⅰ型）、延胡索酸3水化酶基因异常引起的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（非Ⅰ型乳头状肾细胞癌）、BHD（Birt-Hogg-Dube）综合征（多发性肾嫌色细胞癌、杂合性嫌色细胞和嗜酸细胞肾肿瘤、乳头状肾细胞癌）、HRPT2基因相关的甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征（混合型上皮和基质肿瘤、乳头状肾细胞癌）（表1）。一般认为如下人群可能是遗传性肾癌的潜在患者：①≤45岁的肾癌患者；②双侧/多发肾脏肿瘤；③肾癌家族史（至少1个一级亲属，至少2个二级亲属）；④肾癌合并其他肿瘤病史（嗜铬细胞瘤，胃肠道间质瘤，神经系统血管母细胞瘤，胰腺神经内分泌肿瘤等），合并其他病变如肺囊肿，自发性气胸等；⑤合并少见的皮肤病变（平滑肌肉瘤，血管纤维瘤等）；⑥个人或家族有肾癌相关综合征病史。对于这部分患者，可以建议本人及相关家属进行基因突变检测。表1常见遗传性肾癌及临床表现综合征缩写突变位点病理类型临床表现VHLVHLccRCCccRCC，嗜铬细胞瘤，胰腺肾脏囊肿，神经系统视网膜血管母细胞瘤，副神经节瘤，胰腺内分泌肿瘤，淋巴囊肿瘤，附睾腺瘤HPRCMETpRCCⅠpRCCBHDFLCN多种RCC嫌色细胞癌，混合嗜酸细胞瘤，纤维毛囊瘤，皮赘，肺囊肿，气胸HLRCCFHpRCCⅡpRCC，皮肤子宫平滑肌瘤，子宫4注：VHL（vonHipple-Lindausyndrome），ccRCC（Clearcellrenalcellcarcinoma），HPRC（hereditarypapillaryrenalcarcinoma），pRCC（Papillaryrenalcellcarcinoma），BHD（Birt-Hogg-Dube′syndrome），HLRCC（hereditaryleiomyomatosisandrenalcellcancer）⒉吸烟：吸烟是肾癌发病因素之一。大量的前瞻性研究观察了肾癌与吸烟的关系，认为吸烟是中等度危险因素。既往曾有吸烟史的人患肾癌的相对危险度为1.3；而正在吸烟的人患肾癌的相对危险度为1.6。吸烟是目前唯一公认的肾平滑肌肉瘤SDHRCCSDHB，SDHD，SDHCccRCC，chromophobeRCCccRCC，嫌色细胞，嗜酸性，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤cowdensyndromePTENccRCCccRCC，乳腺癌，滤泡性甲状腺癌，子宫内膜癌MITF相关肿瘤MITFRCC黑色素瘤，PECOMAHPT-JThyperparathyroidism-jawtumorHRPT2wilms瘤多种RCC，wilms瘤（肾母），甲状旁腺功能亢进，甲状腺癌BAP1相关肿瘤BAP1ccRCCccRCC，葡萄膜黑色素瘤，黑色素瘤，间皮瘤Translocation[t（3；8），t（2；6）]相关肿瘤FHIT/FRA3Bonchr3，RNF139onchr8ccRCCccRCC，甲状腺乳头状癌5癌环境危险因素。⒊肥胖：肥胖程度一般用体重指数（bodymassindex，BMI）来表示，体重指数指数增加，则患肾癌的危险性增加。肥胖增加肾癌风险的具体机制还未明，可能和肥胖增加雄性激素及雌性激素释放，或者与脂肪细胞释放的一些细胞因子相关。⒋高血压及抗高血压药物：一些大型研究显示高血压和其相关药物使用可能是肾癌发病因素之一。高血压病患者、使用利尿剂特别是噻嗪类利尿药以及其他抗高血压药物的人，患肾癌的危险性会增加1.4～2倍。很难区分到底是高血压本身还是抗高血压药物引起肾癌，因为在所有研究中这两者往往都是同时存在的。但是若能更好地控制血压，那么肾癌的发病风险会下降，因此抗高血压药物可能不是发病风险之一。⒌与终末期肾病长期透析相关的获得性囊性肾脏疾病（ARCD）：与普通人相比有终末期肾病患者的肾癌发病率更高。长期透析的患者容易患获得性肾囊肿性疾病，这可能是由于肾组织内的细胞无序增殖的结果。这类患者的肾癌和传统肾癌有一定区别：发病年龄更年轻，而且男女比更高。在这些肾癌患者中，肿瘤通常是双侧、多发的，组织病理学上呈现乳头状结构。因此，对终末期肾病患者应该定期进行B超或增强MRI检查。对于透析患者，即使肾癌小于4cm，也首选根治性肾切除术。6⒍其他：有证据表明，饮酒、职业暴露于三氯乙烯、石棉、多环芳香烃等物质，以及高雌激素的女性等都有可能增加患肾癌的风险。总的来说，目前无法找到一种与肾癌具有明确关系的致癌物质，尚需要进一步研究遗传因素与环境暴露之间相互作用的潜在影响。三、组织病理学（一）大体病理绝大多数肾癌发生于一侧肾脏，双侧肾癌（异时或同时）仅占散发性肾癌的2%～4%。肾肿瘤常为单发肿瘤，其中10%～20%为多发病灶。多发病灶病例常见于遗传性肾癌以及乳头状肾癌的患者。肿瘤瘤体大小差异较大，常有假包膜与周围肾组织相隔。（二）分类1981年、1997年、2004年及2016年WHO共推出过4个版本的肾脏肿瘤分类标准。目前临床上使用的是2016年WHO第四版肾脏肿瘤分类标准（表2），其沿用了2004年版本的框架，仅对一些认识有深入的肿瘤进行了分类命名上的调整：如将未见有复发转移报导的多房囊性肾细胞癌更新为多房囊性肾细胞肿瘤，再如将Xp11.2易位/TFE3融合基因相关性肾癌归入MiT家族转位性癌，后者还包括TFEB基因转位的肾细胞癌等。此外，也新增了部分新的病理亚型。如前所述，肾癌依据与遗传综合征关系可分成遗传性肾癌和散发性肾癌。单纯从病理形态不能区分遗传性肾癌和散发性肾癌。7表22016年WHO肾脏肿瘤病理组织学分类肾细胞癌Renalcelltumors透明细胞肾细胞癌Clearcellrenalcellcarcinoma低度恶性潜能多房囊性肾细胞瘤Multilocularcysticrenalneoplasmoflowmalignantpotential乳头状肾细胞癌Papillaryrenalcellcarcinoma遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌相关性肾细胞癌Hereditaryleiomyomatosisandrenalcellcarcinoma（HLRCC）-associatedrenalcellcarcinoma嫌色细胞肾细胞癌Chromophoberenalcellcarcinoma集合管癌Collectingductcarcinoma肾髓质癌RenalmedullarycarcinomaMiT家族易位性肾细胞癌MiTFamilytranslocationcarcinomas琥珀酸脱氢酶缺陷相关的肾细胞癌Succinatedehydrogenase（SDH）-deficientrenalcarcinoma黏液性管状和梭形细胞癌Mucinoustubularandspindlecellcarcinoma管状囊性肾细胞癌Tubulocysticrenalcellcarcinoma获得性囊性肾癌相关性肾细胞癌Acquiredcysticdiseaseassociatedrenalcellcarcinoma透明细胞乳头状肾细胞癌Clearcellpapillaryrenalcellcarcinoma未分类的肾细胞癌Renalcellcarcinoma，unclassified乳头状腺瘤Papillaryadenoma嗜酸细胞瘤Oncocytoma8⒈常见肾细胞癌病理类型特征⑴透明细胞癌透明细胞癌（clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC）是最常见的肾癌病理亚型，约占肾癌的60%～85%。既往曾使用的肾颗粒细胞癌因为在其他类型的肾癌亚型中也能见到胞质嗜酸性的颗粒细胞，胞质中的颗粒不再是肾颗粒细胞癌的专有特征，不在列为单独病理类型。因肾颗粒细胞癌细胞核分级的级别高，现将其归为高分级的ccRCC。1）大体检查：双侧肾脏发病率相等，少于5%的病例可呈多中心性发生或累及双侧肾脏。表现为肾皮质内实性球形结节，与周围肾组织界限清楚或不清，可见假包膜；因癌细胞中含有丰富的脂质，切面呈金黄色。肿瘤中常见出血、坏死、囊性变，而呈现多彩状外观，偶见钙化或骨化。2）组织病理学：癌细胞胞质透明或嗜酸性，胞膜清楚；组织中可见小的薄壁血管构成的网状间隔；肿瘤细胞呈巢状和腺泡状结构；呈肉瘤样分化的肿瘤区域中可见到瘤巨细胞，呈横纺肌分化的肿瘤细胞可见到宽的嗜酸性胞质伴有偏位细胞核，可见突出核仁，提示预后不良；部分肿瘤中可见坏死、纤维黏液样间质及钙化、骨化。3）常用的免疫组化抗体：CK8、CK18、vimentin、CAIX、CD10和EMA阳性。⑵乳头状肾细胞癌9乳头状肾细胞癌（papillaryrenalcellcarcinoma，PRCC）约占肾癌的7%～14%。国内有些专业书籍将其翻译成嗜色细胞癌。其发病年龄、性别、男女发病率比例、症状和体征与肾透明细胞癌相似。就诊时大多数病例处于Ⅰ期。1）大体检查：病变累及双侧肾脏和多灶性者较透明细胞癌多见；大体多呈灰粉色，出血、坏死、囊性变多见。2）组织病理学：根据组织病理学改变将其分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚型。肿瘤细胞呈乳头状或小管状结构，乳头核心可见泡沫状巨噬细胞和胆固醇结晶；肿瘤细胞较小，胞质稀少（Ⅰ型）或肿瘤细胞胞质丰富嗜酸性，瘤细胞核分级高（Ⅱ型），可见坏死、肉瘤样分化及横纹肌样分化区域。研究显示，Ⅰ型PRCC患者生存期明显优于Ⅱ型患者。3）常用的免疫组化抗体：与ccRCC相似，现有的研究认为，乳头状肾细胞癌CK7呈阳性，P504S阳性率较高，且Ⅰ型较Ⅱ型阳性率为高。⑶嫌色细胞癌嫌色细胞癌（chromo