第25章-抗高血压药

徐秋琴第二十五章抗高血压药高血压SBP≧140mmHg(18.6kPa)DBP≧90mmHg(12kPa)第一节抗高血压药物的分类原发性高血压：高血压病因未明继发性高血压：血压升高是某些疾病的一种表现高血压分类高血压左心室肥厚冠状动脉病变颈动脉病变肾小动脉硬化心肌缺血短暂性脑缺血肾功能衰竭心梗脑卒中心排出量（循环血量）外周血管阻力交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管内皮松弛因子-收缩因子系统血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统形成血压因素调控血压系统抗高血压药分类1、利尿药氢氯噻嗪2、交感神经抑制药3、肾素-血管紧张素系统抑制药4、钙拮抗药硝苯地平5、扩血管药肼屈嗪中枢性降压药可乐定神经节拮抗药樟硫咪吩抗去甲肾上腺素能神经末梢药利血平肾上腺素能受体拮抗药哌唑嗪.普萘洛尔ACEI卡托普利A1受体拮抗药氯沙坦第二节常用抗高血压药利尿药受体阻断药ACEI药ATⅡ受体阻断药钙拮抗药1受体阻断药一、利尿药氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)特点：降压作用缓慢、温和、持久降压机制早期：排钠利尿→血容量↓→BP↓长期：小A壁细胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→细胞内Ca2+↓→血管舒张→BP↓血容量减少可致血浆肾素活性增高临床用途单独应用—轻度高血压首选药（老年收缩期）剂量＜25mg+其它降压药—复方制剂，治疗轻、中度高血压如复降片、利降片、北京降压0号等（合用β受体阻断药或ACEI）不良反应低血钾、高血糖、高血脂新型的强效、长效降压药一天服药一次，降压作用可维持24小时长期应用能减轻或逆转左室肥厚，不干扰糖、脂代谢单独用于轻、中度高血压，尤其是伴有高血脂的高血压患者吲达帕胺（indapamide,寿比山）氨氯地平（amlodipine，络活喜）长效钙通道阻滞药，对血管平滑肌有较高的选择性，阻滞Ca2+内流，舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力而降低血压口服起效缓慢，降压平稳，1次/日，即能持续降压24h与利尿药、β受体阻断药或ACEI合用疗效更好二、钙拮抗药短效的钙拮抗药，对血管有较高的选择性小剂量即能产生快而强的降压作用，主要用于高血压危象、高血压脑病等高血压急症治疗现高血压已不主张用短效的钙拮抗药硝苯地平（nifedipine）起效缓慢，降压平稳，维持时间长达12－24h，用于各型高血压和心脏病防治圣通平（硝苯地平缓释剂）拜心通（硝苯地平控释剂）普萘洛尔（propanolol）特点：降压缓慢、中等而持久降压降低血浆肾素活性甘油三酯↑、高密度脂蛋白↓、糖耐量↓降压机制①阻断心肌l受体②阻断肾近球小体的l受体，肾素分泌减少③阻断NA能神经突触前膜的受体，NA释放④阻断下丘脑等部位的β受体，外周NA三、β受体阻断药降压特点：①兼有α1和非选择性β受体阻滞作用，全面抑制交感NS，扩张血管，降低血管外周阻力②降压迅速，可长时间维持降压作用③不影响血脂和血电解质水平④不影响心率或使其减慢卡维地洛（carvedilol，达利全）适用于原发性高血压的治疗可与其它抗高血压药特别是噻嗪类利尿剂联合使用特点：选择性高，半衰期长，副作用小美托洛尔缓释片，1次/日，可控制血压24h常与氢氯噻嗪合用治疗高血压兼抗心绞痛和抗心律失常作用美托洛尔（metoprolol，倍他乐可）比索洛尔（bisoprolol）四、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)ACEIACEI:促使血管扩张逆转心血管重构抑制AngⅡ生成一、含有巯基（SH）如卡托普利(captoril)二、含有羧基（COOH－）:作用较强而持久如依那普利(enalapril)三、含有磷酸基（POO－）如福辛普利(fosinopril)ACEI作用的强弱和久暂取决于其与Zn2+的亲和力一.化学结构与分类1.抑制循环及局部组织中的ACE使ATⅡ生成减少血管舒张而降低血压减轻或逆转血管和心室重构2.减少缓激肽的降解激肽酶水解3.抑制交感神经递质的释放ATⅡ生成ATⅡ与突触前膜ATⅡ受体结合，NA肾上腺皮质分泌醛固酮减少钠水潴留血压,心脏负荷4.自由基清除作用ACEI的作用机制临床应用1.治疗高血压2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死3.治疗糖尿病性肾病ACEI特点适用于各型高血压，不伴心率，增加肾血流量，保护肾脏长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，降低胰岛素抵抗防止和逆转血管重构和心室重构改善高血压患者的生活质量和降低死亡率ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量ACEI与高血压并发脑卒中：对抗缺血性脑血管痉挛作用，动物实验可减少肾性高血压动物脑卒中病死率ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗ACEI与冠心病：ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率；ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转口服易吸收，宜在饭前1h口服，t½2-3h1、降压快速、显著、短暂2、保护靶器官的功能：长期用药逆转血管壁增厚和心肌肥厚作用特点卡托普利（captopril）1．高血压单独使用可治疗各种高血压原发性、肾性及高肾素型高血压疗效均佳(能降低肾血管阻力，增加肾血流量)2．难治性心功能不全临床用途1、低血压2、刺激性干咳3、过敏反应4、血管神经性水肿偶见不良反应第二代:含羧基，长效依那普利（悦宁定）苯那普利（洛丁新）：保护肾脏西拉普利（一平苏）：用于晕厥培哚普利（雅施达）：保护血管内膜雷米普利（瑞泰）：强心作用明显第三代：含磷酰基福辛普利（蒙诺）：降压作用显著强心作用AT1受体(+)-正性肌力，收缩血管,血压↑,促进醛固酮分泌并影响水盐代谢减少肾血流量和尿量AT2受体(+)-释放NO合成,舒张血管,降低血压ATⅡ的心血管作用都是激动AT1受体而产生的五、AT1受体阻断药ATⅡ受体有两种亚型，即AT1和AT2受体选择性阻断AT1受体↓阻滞AngⅡ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应↓外周阻力下降AT1受体阻断药作用机制洛沙坦（losartan，科素亚）缬沙坦(valsartan，代文)伊贝沙坦（Irbesartan，安搏维）与ACEI比较特点：作用的选择性更强不影响ACE介导的缓激肽降解对ATⅡ效应的拮抗作用更完全无干咳及血管神经性水肿等反应常见头痛、眩晕；剂量过大可致低血压和心动过速不良反应1.高血压主要是不能耐受ACEI所致干咳的患者原发性和高肾素型高血压疗效尤佳2.心功能不全降低心脏负荷，改善心功能临床用途哌唑嗪（prazosin）降压作用阻断血管平滑肌突触后膜α1受体小A、V舒张外周阻力降压可致体位性低血压久用可产生耐受性可改善脂质代谢六、α1受体阻断药1．高血压适用于伴有高脂血症的高血压患者；用于高血压合并前列腺增生患者2．难治性心功能不全临床用途1．首剂现象首次用药1小时内出现严重的体位性低血压，将首剂减为0.5mg，睡前服药可避免发生2．其它反应头痛、眩晕、心悸、口干、乏力多沙唑嗪（doxazosin）特拉唑嗪(terazosin)乌拉地尔（urapidil)：新型α1受体阻断药不良反应半衰期长第三节其他经典抗高血压药物不良反应多，依从性差，临床应用少，仅用于某些特殊的高血压状态一、中枢性降压药可乐定（clonidin，可乐宁）莫索尼定（moxonidine）甲基多巴（methyldopa）降压机制：α-甲基多巴孤束核α2受体口干、嗜睡Ⅰ1-咪唑啉受体抑制交感神经活性抑制去甲肾上腺素释放抑制血管收缩降低血压可乐定莫索尼定药理作用1．降压作用2．镇痛和镇静作用3.抑制胃肠分泌和蠕动的作用可乐定（clonidin，可乐宁）主要用于中度高血压，尤适用于伴有溃疡病者可用于阿片类镇痛药依赖性患者戒毒和预防偏头痛临床用途不良反应常见镇静、口干；偶见阳痿、眩晕；长期应用突然停药可致反跳现象莫索尼定（moxonidine）用药1次/天可控制24小时血压、无反跳现象甲基多巴（methyldopa）舒张肾血管更适于伴有肾衰竭的高血压患者肼屈嗪（hydralazine，肼苯达嗪）直接舒张小动脉，使外周阻力降低而降压对小静脉无舒张作用，适用于中度高血压长期大剂量可致全身性红斑狼引起心率加快、提高肾素活性而致水钠潴留等二、血管平滑肌舒张药药理作用：速效、强效、短效舒张小动脉（阻力血管）和小静脉（容量血管）减轻心脏前、后负荷硝普钠（nitroprussidesodium）内皮依赖性血管扩张药（乙酰胆碱）内源性松弛因子（EDRF）血管内皮细胞EDRF鸟苷酸环化酶GTPCGMPCa2+硝基扩血管药NO血管扩张1．用于高血压危象、高血压脑病及恶性高血压的紧急救治2．用于高血压合并急性心肌梗死、心功能不全患者3．控制性降压用于某些需要降低血压的外科手术过程中不良反应静脉滴注速度过快可引起过度降压药液宜新鲜配制并避光使用临床用途樟磺咪芬（trimetaphancamsilate，阿方那特）三、神经节阻断药利舍平（reserpine）特点：缓慢、温和、持久机制：耗竭囊泡内递质，交感神经冲动传导受阻，血管舒张，血压下降临床用途常与利尿药等制成复方，用于轻、中度高血压治疗四、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药1．副交感神经优势反应：鼻塞、乏力。胃酸分泌多、腹泻、心率减慢及阳萎等2．中枢抑制反应：镇静、嗜睡、情绪低落，可致精神抑郁患精神抑郁症者、溃疡病人禁用不良反应促进血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道开放血管平滑肌松弛，血管扩张，血压降低一、钾通道开放药（钾外流促进药）第四节新型抗高血压药吡那地尔（pinacidil）米诺地尔（minoxidil）降压作用强而持久，主要用于严重的高血压和肾性高血压二氮嗪（diazoxide）强效、速效降压药，主要用于治疗高血压危象和高血压脑病1．将血压降至最佳水平，即中青年＜130/85mmHg老年人＜140/90mmHg有心、脑、肾合并症者应降至150mmHg/100mmHg或将血压降至原来血压值的70％～80％2．应从小剂量开始，逐渐增量，达到最小量药物产生最大降压效果和最小不良反应，即用药要个体化保持血压相对稳定，不可突然停服降压药物或使血压骤降。第五节高血压药物治疗的新概念3．除轻度高血压选择单药治疗外，中、重度高血压选择二联或三联用药原则：不同作用机制的降压药联合4．选用长效药，患者依从性好，降压缓慢平稳，可减少血压剧烈波动，对心、脑有保护作用要求药物的谷峰比值在50%以上思考题临床常用的抗高血压药分哪几类、代表药及作用特点？试述ACEI、ATⅡ受体阻断药的作用机制及用途？抗高血压药的应用原则颅内出血脑出血脑梗塞向心性左室肥厚心肌梗塞-肥厚心脏的横断面