09 化学治疗药

第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents人民卫生出版社第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents抗结核药物2抗病毒药物4磺胺类药物及抗菌增效剂33喹诺酮类抗菌药31本章主要内容抗真菌药物5抗寄生虫药67第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagentsPiromidicacidChloroquineNalidixicacid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团和6位氟一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述cinoxacinpipemidicacid第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidicacid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（norfloxacin）。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacinofloxacinpefloxacinenoxacinrufloxacinfleroxacinlomefloxacin第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述levofloxacintemafloxacinsparfloxacinbalofloxacin第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents•喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓扑异构酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA控制，B亚基由基因gyrB控制。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagentsDNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制(A)DNA螺旋酶四聚体与DNA扭曲链结合，A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在DNA中存在一个暂时双连切断(C)DNA片断通过此切口(D)DNA通过后，切口被封上第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents•近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA回旋酶和拓扑异构酶IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。（2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。1.结构与活性的关系第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。（4）2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents（5）5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭π键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。（6）6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents（7）7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。（8）8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.结构与毒性的关系喹诺酮类药物通常的毒性：①喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；②光毒性；③药物相互反应（与P450）；④另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.结构与药物代谢的关系（1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，使生物利用度提高（2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。（3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。（4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在6~8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的脂水分配系数为2.9~7.6。第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物盐酸环丙沙星ciprofloxacin化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物左氧氟沙星levofloxacinlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍，levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第二节抗结核药物Tuberculostatics第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物1.异烟肼的发现氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟肼1952年抗结核药物研究的重点为合成具有—NH—CH＝S基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲（thioacetazone），由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲（isonicotinaldehydethiosemicarbazone），出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物2.异烟肼的衍生物异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。R1上的氢取代有活性，若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保留活性。isoniazid与醛缩合生成腙。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙（isoniazone）、葡烟腙（glyconiazide）、丙酮酸异烟腙钙（pyruvicacidcalciumftivazide）。其抗结核作用与isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能。异烟腙葡烟腙丙酮酸异烟腙钙第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物3.对氨基水杨酸钠的发现对氨基水杨酸帕司烟肼1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的para-aminosalicylicacid。临床上应用其钠盐。对氨基水杨酸钠（sodiu