糖尿病的前沿治疗药物与治疗方案

􀅰特约稿􀅰糖尿病的前沿治疗药物与治疗方案高峰１ꎬ李利萍１ꎬ李欢１ꎬ彭金兰２(１.华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科ꎬ武汉　４３００２２ꎻ２.华中科技大学同济医学院附属普爱医院内分泌科ꎬ武汉　４３００３４)摘　要　近年来ꎬ随着社会的快速发展及人们生活方式的急剧变化ꎬ糖尿病患病率逐年上升ꎬ２型糖尿病逐渐向青壮年甚至青少年蔓延ꎮ传统口服降糖药与胰岛素治疗不能阻止糖尿病病程进展ꎬ如血糖长期控制不佳ꎬ糖尿病急、慢性并发症相继出现ꎬ严重影响健康并为患者带来巨大经济负担ꎮ因此ꎬ糖尿病的治疗需要引起全社会重视ꎬ并采取相应的干预措施ꎮ该文着重综述糖尿病新型治疗药物和方案ꎬ包括二肽基肽酶￣４(ＤＰＰ４)抑制药、单片复方制剂、胰高血糖素样肽￣１(ＧＬＰ￣１)受体激动药、钠￣葡萄糖共转运体２(ＳＧＬＴ２)抑制药、胰淀素类似物、多巴胺受体激动药、胆汁酸螯合剂、减重手术ꎬ以及胰腺干细胞移植ꎮ关键词　二肽基肽酶￣４抑制药ꎻ胰高血糖素样肽￣１受体激动药ꎻ钠￣葡萄糖共转运体２抑制药ꎻ胰淀素类似物ꎻ多巴胺受体激动药ꎻ糖尿病ꎻ减重手术ꎻ胰腺干细胞移植中图分类号　Ｒ９７７.１ꎻＲ５８７.１　　　文献标识码　Ａ　　　文章编号　１００４－０７８１(２０１６)０７－０６７９－０９ＤＯＩ　１０.３８７０/ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０１６.０７.００１ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＤｉａｂｅｔｅｓＧＡＯＦｅｎｇ１ꎬＬＩＬｉｐｉｎｇ１ꎬＬＩＨｕａｎ１ꎬＰＥＮＧＪｉｎｌａｎ２(１.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＵｎｉｏｎＨｏｓｐｉｔａｌꎬＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＷｕｈａｎ４３００２２ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＰｕａｉＨｏｓｐｉｔａｌꎬＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＷｕｈａｎ４３００３４ꎬＣｈｉｎａ)ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒｗｉｔｈｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｐｅｏｐｌｅ'ｓｌｉｖｉｎｇｓｔａｎｄａｒｄ.Ｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｏｒａｌａｎｔｉ￣ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｄｒｕｇｓａｓｗｅｌｌａｓｉｎｓｕｌｉｎｉｎｊｅｃｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｃａｎｎｏｔｂｌｏｃｋｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｃｏｕｒｓｅ.Ｔｈｅｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎｏｆｇｌｙｃａｅｍｉｃｃｏｎｔｒｏｌｒｅｓｕｌｔｓｉｎｖａｒｉｏｕｓａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｗｈｉｃｈｓｅｒｉｏｕｓｌｙａｆｆｅｃｔｐａｔｉｅｎｔｓ'ｈｅａｌｔｈａｎｄｂｒｉｎｇｈｕｇｅｅｃｏｎｏｍｉｃｂｕｒｄｅｎ.Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｓｅｅｋｉｎｇｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｇｉｍｅｎｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｏｒｅｖｅｎｒｅｖｅｒｓｅｄｉａｂｅｔｅｓｐｒｏｃｅｓｓ.ＴｈｉｓｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｓｕｃｈａｓＧＬＰ￣１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎬＤＰＰ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬｆｉｘｅｄ￣ｄｏｓｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎꎬＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬａｍｙｌｉｎａｎａｌｏｇｕｅｓꎬｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎬｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔꎬｂａｒｉａｔｒｉｃｓｕｒｇｅｒｙａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ.ＫＥＹＷＯＲＤＳ　ＤＰＰ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻＧＬＰ￣１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎻＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻＡｍｙｌｉｎａｎａｌｏｇｕｅｓꎻＤｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎻＤｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎻＢａｒｉａｔｒｉｃｓｕｒｇｅｒｙꎻＰａｎｃｒｅａｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　　糖尿病是一类受遗传与环境等因素共同影响引起血糖升高的慢性代谢性疾病ꎬ其主要病理生理是胰岛素相对或绝对缺乏及胰岛素抵抗ꎮ最常见的糖尿病是２型糖尿病ꎬ目前常用降糖药物胰岛素、磺酰脲类及格列奈类等都能很好地控制血糖ꎬ但存在增加体质量、低血糖及胃肠道反应等不良反应ꎮ胰岛素注射治疗不良反应主要是体质量增加、低血糖以及反复注射引起注收稿日期　２０１６－０２－１０　修回日期　２０１６－０４－０２作者简介　高峰(１９６２－)ꎬ男ꎬ湖北武汉人ꎬ教授ꎬ主任医师ꎬ硕士生导师ꎬ主要从事糖尿病基础与临床研究ꎮ电话:[phone]ꎬＥ￣ｍａｉｌ:[e-mail]ꎮ通信作者　彭金兰(１９６４－)ꎬ女ꎬ湖北麻城人ꎬ副主任医师ꎬ学士ꎬ主要从事临床内科工作ꎮ电话:[phone]ꎬＥ￣ｍａｉｌ:[e-mail]ꎮ射部位硬结或感染ꎮ此外ꎬＵＫＰＤＳ[１]研究表明ꎬ２型糖尿病临床诊断成立时胰岛β细胞数目已下降５０％ꎬ随着病情发展ꎬ患者胰岛功能逐年下降ꎮ当前最热点的治疗方案是如何减慢β细胞功能衰退速度或恢复β细胞数目ꎮ传统治疗方案不能延缓β细胞功能衰退ꎬ不良反应较突出ꎬ很大程度上限制了药物使用ꎬ因此迫切需要研制新型药物ꎬ研究新治疗方法ꎬ以改善患者治疗依从性ꎬ降低药物不良反应ꎬ减缓胰岛功能衰竭的速度ꎬ甚至修复患者已经受损的胰岛功能ꎮ笔者在本文对前沿治疗药物二肽基肽酶￣４(ＤＰＰ￣４)抑制药、单片复方制剂、胰高血糖素样肽￣１(ｇｌｕｃａｇｏｎ￣ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１ꎬＧＬＰ￣１)受体激动药、钠￣葡萄糖共转运体２(ｓｏｄｉｕｍ￣ｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ２ꎬＳＧＬＴ２)抑制药、胰淀素类似物、多巴胺受体激动药、胆汁酸螯合剂、减重手术ꎬ以及􀅰９７６􀅰医药导报２０１６年７月第３５卷第７期胰腺干细胞移植等目前临床上已经投入应用或有望投入应用的降糖方案进行综述ꎮ１　ＧＬＰ￣１　１.１　ＧＬＰ￣１概述　ＧＬＰ￣１是由空肠末端、回肠、结肠的Ｌ细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种具有葡萄糖浓度依赖性的肠促胰岛素释放肽ꎬ营养物质中糖类和脂类对ＧＬＰ￣１的刺激作用最强ꎮ在体内主要以ＧＬＰ￣１(７￣３６)ＮＨ２形式存在ꎬＧＬＰ￣１通过ＧＬＰ￣１Ｒ发挥生物学作用ꎬＧＬＰ￣１Ｒ属于Ｇ蛋白耦联受体中的胰高血糖素受体亚家族ꎮ１.２　ＧＬＰ￣１的生理效应与２型糖尿病的关系　１.２.１　促进胰岛素分泌　ＧＬＰ￣１与胰岛β细胞表面的ＧＬＰ￣１Ｒ结合ꎬ受体Ｇ蛋白即被激活ꎬ进而激活腺苷酸环化酶ꎬ使细胞内三磷腺苷(ＡＴＰ)分解为环磷腺苷(ｃＡＭＰ)ꎮｃＡＭＰ一方面激活细胞内Ｅｐａｃ２ꎬ后者促进内质网释放钙离子(Ｃａ２＋)ꎻ另一方面ｃＡＭＰ关闭细胞膜ＡＴＰ敏感的钾离子(Ｋ＋)通道ꎬ抑制Ｋ＋外流ꎬ使β细胞膜部分区域去极化ꎬ从而引起电压依赖型钙通道(ＶＤＣＣｓ)开放ꎬ胞外Ｃａ２＋内流ꎮ双重作用使细胞质内的Ｃａ２＋浓度升高ꎬ增加胞内胰岛素贮藏颗粒的胞吐作用ꎬ促进胰岛素释放[２]ꎮＧＬＰ￣１促胰岛素分泌呈葡萄糖浓度依赖性ꎬ随着血糖升高ꎬ胰岛素分泌量增加ꎬ但当血糖浓度过低时ꎬ不能产生足量的ＡＴＰꎬＡＴＰ/二磷腺苷(ＡＤＰ)比例降低ꎬｃＡＭＰ量不足以再促进胰岛素分泌ꎮ因此ꎬ根据ＧＬＰ￣１降糖原理ꎬ使用ＧＬＰ￣１可以有效避免低血糖ꎮ而磺酰脲类、格列奈类等传统降糖药促进胰岛素分泌作用与血糖浓度无关ꎬ容易导致低血糖等不良反应ꎮ此外ꎬＧＬＰ￣１促胰岛素分泌呈ＧＬＰ￣１剂量依赖性ꎬ随着ＧＬＰ￣１浓度增高ꎬ其促胰岛素分泌作用增强ꎬ但浓度增加到一定水平其作用不再增强ꎬ这可能与β细胞表面ＧＬＰ￣１Ｒ已达到饱和有关ꎮ餐时胰岛素分泌分两个时相ꎬ２型糖尿病患者表现为第一时相缺无和第二时相高峰代偿性升高或延迟ꎬ而ＧＬＰ￣１促胰岛素分泌作用有助于重建胰岛素分泌第一时相[３]ꎬ从而控制餐后血糖ꎮ１.２.２　增加胰岛素合成　ＧＬＰ￣１刺激胰岛β细胞核转录因子肠胰十二指肠同源盒子￣１(ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｄｕｏｄｅｎａｌｈｏｍｅｏｂｏｘ￣１ꎬＰＤＸ￣１)表达增加ꎬＰＤＸ￣１与胰岛素基因启动子结合ꎬ从而增加胰岛素表达[４]ꎬ使胰岛素合成增加ꎮＰＤＸ￣１为胰腺干细胞分子标志之一ꎬ其纯合子缺失将导致胰腺无法形成ꎮ１.２.３　抑制胰高血糖素的分泌　ＧＬＰ￣１可通过与胰岛α细胞上的受体结合直接抑制胰高血糖素分泌ꎬ也可通过作用于胰岛δ细胞刺激生长抑素的分泌ꎬ间接抑制胰高血糖素分泌ꎮＧＬＰ￣１抑制胰高血糖素的分泌也呈葡萄糖依赖性[５]ꎮ１.２.４　刺激胰岛β细胞增殖和分化ꎬ抑制β细胞凋亡　此项生物学活性正是ＧＬＰ￣１区别于口服降糖药与胰岛素之处ꎬ该生理作用可通过增加胰岛素受体底物￣２(ＩＲＳ￣２)表达、磷脂酰肌醇￣３(ＰＩ￣３)激酶活化、ＰＫＢ/ＡＫｔ磷酸化或ｃＡＭＰ/ＰＫＡ/ＣＲＥＢ途径增加ＰＤＸ￣１表达ꎬ亦可通过抑制肿瘤抑制因子ＦｏｘＯ１ꎬ从而刺激胰岛β细胞增殖和分化ꎮＱＵＯＹＥＲ等[６]研究表明ꎬＧＬＰ￣１还通过Ｇ蛋白/ｃＡＭＰ/蛋白激酶Ａ或β￣视紫红质抑制蛋白两条途径ꎬ活化ＥＲＫ１/２级联反应ꎬ抑制β细胞凋亡ꎮ动物实验表明ꎬＧＬＰ￣１通过增加ＩＧＦ￣２/ＩＧＦ￣１Ｒ自分泌环的活性抑制β细胞凋亡[７]ꎮ１.２.５　抑制胃排空ꎬ抑制食欲　研究表明ꎬ除胰腺外ꎬＧＬＰ￣１Ｒ还分布于人大脑、胃、心脏、肾脏和肺等器官和组织[８]ꎮＧＬＰ￣１作用于大脑的食欲调节中枢ꎬ可抑制食欲ꎬ减少摄食ꎻ作用于胃可抑制胃排空ꎬ增加饱食感ꎬ减少胃酸分泌ꎬ从而减少营养物质在肠道的吸收ꎮ故ＧＬＰ￣１可在抑制食欲ꎬ同时可降低餐后血糖ꎮ此外ꎬＧＬＰ￣１可促进肝糖原和肌糖原生成ꎬ抑制肝糖原输出ꎬ增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取ꎬ改善对胰岛素的敏感性ꎮ２　ＧＬＰ￣１相关药物　ＧＬＰ￣１的生物学特性奠定了其在糖尿病新治疗方案中的地位ꎬ但体内ＧＬＰ￣１半衰期很短ꎬ仅能持续数分钟ꎬ很快被ＤＰＰ￣４降解为ＧＬＰ￣１(９~３６)ＮＨ２失去生物活性ꎬ从而限制外源性ＧＬＰ￣１在２型糖尿病患者中的应用ꎮ基于内源性ＧＬＰ￣１的这个缺点ꎬ研发ＧＬＰ￣１受体激动药和ＤＰＰ￣４抑制药成为热点ꎮ２.１　ＧＬＰ￣１受体激动药　２.１.１　Ｅｘｅｎｔｉｎ￣４　Ｅｘｅｎｔｉｎ￣４是一种从美洲毒蜥蜴唾液中分离的ＧＬＰ￣１天然类似物ꎬ其生物合成物艾塞那肽(ｅｘｅｎａｔｉｄｅ)与体内天然ＧＬＰ￣１氨基酸序列有５３％同源性ꎬ由美国Ａｍｙｌｉｎ公司开发ꎬ目前已被ＦＤＡ批准上市ꎮ艾塞那肽不被ＤＰＰ￣４降解ꎬ因此具有更长的半衰期和更强的生物活性ꎮ艾塞那肽属于肽类物质ꎬ必须经皮下注射ꎬ经肾脏排出体外[９]ꎮ艾塞那肽能降低人体空腹及餐后血糖水平ꎬ并维持糖化血红蛋白(ＨｂＡ１ｃ)在目标水平ꎬ此外还能减轻体质量ꎬ改善血脂水平(降低三酰甘油ꎬ升高高密度脂蛋白胆固醇)[９]ꎬ尤其适用于２型糖尿病合并肥胖患者的治疗ꎮ对啮齿类动物的研究表明ꎬ艾塞那肽可抑􀅰０８６􀅰ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ􀆰３５Ｎｏ􀆰７Ｊｕｌｙ２０１６制胰岛β细胞凋亡ꎬ增加β细胞增殖ꎬ但该作用在人体并未得到证实ꎮ艾塞那肽主要不良反应是恶心和呕吐ꎬ该不良反应也是大多数患者停止继续使用该药的原因ꎮ该药作为外源性多肽类物质ꎬ具有免疫原性ꎬ在体内会产生相应抗体ꎬ其药效是否受该抗体的影响尚不明了ꎮ由于该药需每日两次皮下注射ꎬ考虑到减轻患者的注射不适以及增强患者的用药依从性ꎬ每周注射一次的艾塞那肽缓释剂(ＥｘｅｎａｔｉｄｅＬＡＲ)正处于临床试验阶段ꎮ２.１.２　利拉鲁肽(ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ)　利拉鲁肽是人工合成的ＧＬＰ￣１受体激动药ꎬ由丹麦ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ公司开发ꎬ它与体内天然ＧＬＰ￣１的氨基酸序列有９７％同源性ꎬ高度同源性使其基本不具有免疫原性ꎮ该药能抵抗ＤＰＰ￣４的降解ꎬ半衰期为１２ｈꎬ只需一天一次皮下注射ꎮ一项临床研究显示ꎬ单用该药可明显降低２型糖