重症患者侵袭性真菌感染-PPT精品

国内侵袭性真菌感染诊断和治疗指南北京朝阳医院SICU郑悦已发表指南2019.7血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)2019.8侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)2019.7血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)即将发表指南危重症专业烧伤专业免疫专业血液病/恶性肿瘤患者真菌指南（修订版）之变动诊断：肺孢子菌列于真菌范围治疗：1）经验治疗和抢先治疗不再分一线和二线用药，代之以指导性用药原则---疗效，安全性，性价比。（国内缺乏药物间随机对照试验）血液病/恶性肿瘤患者真菌指南（修订版）之变动治疗：2）经验治疗中不再推荐氟康唑为选择药物。（与危重症患者真菌指南不同，血液恶性肿瘤和造血干细胞移植患者真菌感染中非白念和曲霉菌感染↑↑）血液病/恶性肿瘤患者真菌指南（修订版）之变动治疗：3）重症再生障碍性贫血患者被列为预防治疗的对象，预防治疗的时间不再推荐为2-4周，而以宿主危险因素的改善为度。各指南不同患者不同血液指南：最有经验肺部真菌指南：1）诊断：不包括寄生和过敏，分原发性和继发性2）治疗：临床处理程序及常见IPFI抗真菌治疗（细化）危重症指南：最复杂，器官功能障碍与抗真菌治疗重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华医学会重症医学分会侵袭性真菌感染指南工作组中国成都07.5IFI(invasivefungalinfection,IFI)IFD(invasivefungaldisease,IFD)?尚有争论内容重症患者IFI的流行病学IFI常见病原真菌的特点IFI定义重症患者IFI的诊断重症患者IFI的预防重症患者IFI的治疗附录：IFI的治疗药物简述一、重症患者IFI的流行病学(一)发病率不断增加，约占医院获得性感染的8～15%器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%（二）重要病原菌ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白色念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%（三）病死率ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌。尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高(总死亡率61%)，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。（四）高危因素在ICU中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者,更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关(四）高危因素ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏各种插管导管消化道(四）高危因素ICU患者IFI的高危因素主要包括：①ICU患者病情危重且复杂②侵入性监测和治疗手段的广泛应用③应用广谱抗菌药物④常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病⑤皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用⑥器官移植广泛开展⑦肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下⑧ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长二、IFI常见病原真菌的特点引起IFI的病原体可分为两类：真性致病菌和条件致病菌。真性致病菌:少，主要包括组织胞浆菌和球孢子菌，它们可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下病人中引起疾病。在免疫功能受损的病人中，由真性致病菌所致的感染常为致命性的。条件致病菌:主要包括念珠菌和曲霉，多侵犯免疫功能受损的宿主。念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉是最常见引起IFI的病原菌。（一）致病性念珠菌白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，除光滑念珠菌外，大部分念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上均可产生假菌丝及芽孢条件致病菌（二）致病性曲霉烟曲霉、黄曲霉和土曲霉曲霉孢子约2～5μm大小，易在空气中悬浮。吸入孢子后可引起曲霉病，肺和鼻窦最易受累，依据宿主的免疫状态可产生多种不同的临床类型。条件致病菌（三）致病性隐球菌新生隐球菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病好发于艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、器官移植等患者。（四）双相真菌申克孢子丝菌、马内菲青霉、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌指在人体和37℃条件下产生酵母相，而在27℃条件下产生菌丝相的一类真菌，为原发性病原真菌。除孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染外,其他主要由呼吸道感染，但绝大多数感染者无症状，为自限性疾病，少数患者可发展为严重的系统性损害。（五）致病性接合菌毛霉目和虫霉目毛霉目:毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉。易感因素有高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等。大多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。虫霉目:蛙粪霉和耳霉，主要通过微小外伤和昆虫叮咬而感染。（六）卡氏肺孢子菌主要见于艾滋病和免疫功能受损患者近年来分子生物学研究显示卡氏肺孢子菌与真菌有平均60%的相似性,而与原虫只有20%的相似性，支持卡氏肺孢子菌为真菌的观点。该菌目前尚不能在体外培养获得，主要依靠直接涂片六胺银染色诊断。PCR技术可作为辅助诊断手段。三、IFI定义侵袭性真菌感染系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。对于重症患者侵袭性真菌感染的定义尚无统一定论四、重症患者IFI的诊断3个级别，即确诊、临床诊断、拟诊由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。（一）确诊1、深部组织感染正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据（镜检/培养或特殊染色）。2、真菌血症血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状和体征。3、导管相关性真菌血症对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落计数15CFU,或定量培养菌落计数＞102CFU，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其它部位的感染可确诊。（二）临床诊断至少符合1项危险（宿主）因素具有可能感染部位的1项主要或2项次要临床特征并同时具备至少1项微生物学检查的阳性结果。（三）拟诊至少符合1项危险（宿主）因素具备1项微生物学检查的阳性结果，或者具有可能感染部位的1项主要或2项次要临床特征。（四）诊断IFI的参照标准危险（宿主）因素临床特征微生物学检查（一）危险（宿主）因素1、无免疫功能抑制的基础疾病的患者经抗生素治疗72-96小时仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的属于高危人群:（1）患者因素：①老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等基础情况。②存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植。（2）治疗相关性因素：①各种侵入性操作：机械通气48小时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等②药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物（尤其是广谱抗生素）、多成分输血、激素治疗③高危腹部外科手术：包括下列情况：消化道穿孔24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等2、存在免疫功能抑制的基础疾病的患者当出现体温38℃或36℃，满足下列条件之一的属于高危人群:（1）存在免疫功能抑制的证据，指有以下情况之一①中性粒细胞缺乏（0.5×109/L）且持续10天以上②之前60天内出现过粒缺并超过10天③之前30天内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放疗（口服免疫抑制剂2周或静脉化疗2个疗程）④长期应用糖皮质激素（静脉或口服相当于强的松0.5mg/kg/d以上2周）。（2）高危的实体器官移植受者,如：①肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期（3天内）出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。②心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、CMV感染、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感染等。③肾移植伴有下列危险因素:年龄＞40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等。④肺移植伴有下列危险因素:术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、皮质类固醇治疗等。（3）满足上述在无免疫功能抑制的基础疾病患者中所列的任意一条危险因素。（二）临床特征1、主要特征存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据:侵袭性肺曲霉感染（IPA）的影像学特征包括：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征（Halosign）；新月形空气征(air-crescentsign)；实变区域内出现空腔等是否出现上述典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、机体的免疫状态ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型的影像学表现。2、次要特征满足可疑感染部位的相应症状、体征、至少一项支持感染的实验室证据（常规或生化检查）三项中的两项。（1）呼吸系统近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、肺内湿罗音等）呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。（2）腹腔具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征（如：腹痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等），可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常。（3）泌尿系统具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常(男性WBC5个/HP,女性10个/HP）；对于留置尿管超过7天的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时也应考虑。（4）中枢神经系统具有中枢神经系统局灶性症状或体征（如：精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等）；脑脊液检查示生化或细胞数异常，而未见病原体及恶性细胞。（5）血源性当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其它的感染部位，也要高度怀疑存在血源性真菌感染。（三）微生物学检查所有标本应为新鲜、合格标本。其检测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培养的诊断技术。1、血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；2、血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；3、未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；4、直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105CFU/ml）；5、更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105CFU/ml）6、气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；7、经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；8、经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性；9、血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性五、重症患者IFI的预防（一）一般预防推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对ICU环境的监控。(E级)积极进