拉西地平

1Lacidipine(拉西地平)2目录一、产品介绍……………………………………………..3二、产品特点、用途及临床…………………………….4三、国外研究开发及市场……………………………….7四、工艺路线简介……………………………….8五、知识产权情况……………………………….8六、环保问题……………………………….9七、参考文献……………………………….10Lacidipine3一、产品介绍1、药品名称英文名：Lacidipine中文名：拉西地平2、化学名：3,5-Pyridinedicarboxylicacid,4-[2-[3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl]phenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-,diethylester,(E)-[CAS]（E）-4-[2-[3-（羧叔丁基）-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯3、构式、分子式、分子量、CA登录号和理化性质：结构式：分子式：C26H33NO6分子量：455.59CA登录号：:103890-78-44物化性能:本品为白色或类白色结晶状粉末。易溶于丙酮和二氯甲烷，微溶于无水乙醚。熔点为178℃。产品质量标准BP2003性状白色或类白色结晶状粉末。含量97.5％～102.0％。二、产品特点、用途及临床1、拉西地平介绍：为二氢吡啶类具有高效、长效和高度血管选择性的钙通道阻滞剂。选择性地抑制血管平滑肌扩张外周动脉、降低外周血管阻力而降压，3～4mg的降压效应与10mg尼群地平相当，降压高峰时不产生反射性心动过速；起效缓慢但持续时间长，药物清除后仍不逆转，9小时后仍有明显降压效应，故可24小时给药1次；心肌负性肌力作用、房室传导阻滞作用极微弱，比抑制血管平滑肌所需浓度分别高出100和50倍；可使冠状动脉和椎动脉血流量增加，在米兰召开的欧洲高血压学会的会议资料说明能使颈动脉的粥样硬化进展延缓40%；能提高心率和每搏输出量；其抗氧化作用优于其它钙拮抗剂。口服吸收好，2小时出现血药高峰浓度，持续12小时以上。适于治疗中、轻度高血压。。2、马尼地平药理作用：2.1本品为二氢毗啶类钙离子拮抗剂。具高度选择性作用于平滑肌的钙通道。主要扩张周围动脉，减少外周阻力，降压作用强而持久。对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。并可改善受损肥厚左室的舒张功能，及抗动脉粥样硬化作用。可使肾血流量增加而不影响肾小球滤过率，可产生一过性但不明显的利尿和促尿钠排泄作用，因此能防止移植患者出现环孢素A诱发的肾脏灌注不足。本品为高度脂溶性，它在脂质部分沉积并在清除阶段不断释放到结合部位。这一特点使本品明显不同5于其它钙拮抗药，其他钙拮抗药脂溶性低因而作用时间短。2．２毒理：通过对Sparague-Dawley鼠及Beagle狗78周的急性、亚急性、慢性毒理研究显示，最大重复剂量：鼠为32mg/kg(1个月）或20mg/kg（6个月）。狗为8.5mg/kg（1个月）或5mg/kg（6个月）。与本品药效性相关的变化包括心动过速及便秘。通过狗60周口服给药毒性研究显示在最高剂量组群（1mg/kg和5mg/kg）可发现齿龈增生。致癌、致畸及致突变；通过研究本药无致癌性、致畸性及致突变性。3、适应症:拉西地平是强效钙拮抗剂，可显著并且有选择的作用于血管平滑肌的钙离子通道。它的主要作用是扩张周围动脉，减少外周血管阻力从而降低血压。4、药代动力学：药动学本品口服从胃肠道吸收迅速，由于肝脏广泛首过代谢，生物利用度为2%-9%，用更敏感分析方法平均为18.5%（4-52%）。吸收后95%药物与蛋白结合，主要是白蛋白及α-1-糖蛋白。本品经肝脏代谢，代谢产物主要为吡啶类似物及羧酸类似物，2种为吡啶类，2种为羧酸类，主要通过胆道从粪便排出。其粪便排泄物中基本为代谢物。代谢谷峰比大于60%。血浆清除率为1.1L/kg，稳态时终末T1/2为12-15小时。5、不良反应：拉西地平通常耐受性良好。个别病例可出现轻微副作用，这与已知的周围血管扩张的药理作用有关。最常见的有头痛、皮肤潮红、水肿、眩晕和心悸。这些不良反应通常短暂并随着继续服用相同剂量的本品而逐渐消失。偶有报道无力、皮疹(包括红斑和瘙痒)、胃肠道不适、恶心、多尿和牙龈增生。与其他二氢吡啶一样，偶有出现心绞痛的恶化的报道，特别是在治疗开始时。最易发生于有症状的心肌缺血患者。本品并不引起实验室检查或血液学的明显改变。在极少数病例有可逆性碱性磷酸脂酶升高的情况。6、毒性通过对Sparague-Dawley鼠及Beagle狗78周的急性，亚急性，慢性毒理研究显示,最大重复剂量：鼠为32mg/kg6（1个月）或20mg/kg（6个月），狗为8.5mg/kg（1个月）或5mg/kg（6个月）。与本品药效性相关的变化包括心动过速及便秘。通过狗60周口服给药毒性研究显示在最高剂量组群（1mg/kg和5mg/kg）可发现齿龈增生。致癌、致畸及致突变通过研究本药无致癌性，致畸性及致突变性。。7、拉西地平临床研究：本品主要扩张周围动脉，减少外周阻力，降压作用强而持久。对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。并可改善受损肥厚左室的舒张功能，及抗动脉粥样硬化作用。可使肾血流量增加而不影响肾小球滤过率，可产生一过性但不明显的利尿和促尿钠排泄作用。本品为高度脂溶性，它在脂质部分沉积并在清除阶段不断释放到结合部位。这一特点使本品明显不同于其他钙拮抗药，其他钙拮抗药脂溶性低因而作用时间短。8、同类产品对比：8.1拉西地平与氨氯地平治疗原发性高血压病的最小成本分析拉西地平与苯磺酸氨氯地平同属第三代二氢吡啶类钙通道阻滞药。采用最小成本分析法，比较拉西地平与苯磺酸氨氯地平治疗轻、重度原发性高血压的成本差别，为临床提供最佳治疗方案。实验结果拉西地平组平均每天剂量5.06mg,平均每天药费2.40元；氨氯地平组平均每天剂量7.95mg，平均每天药费5.21元。根据平均每天药费，可算出6周平均药费；拉西地平组=2.40*7*6=100.8（元），氨氯地平组=5.21*7*6=218.9（元）在同等可比条件下短期临床观察，拉西地平与苯磺酸氨氯地平治疗轻、中度原发性高血压病的疗效均好，无显著差别，但从药物经济学角度来看，拉西地平较苯磺酸氨氯地平费用低，具有更好成本效果，适宜在社区高血压治疗中应用。8.2拉西地平与尼群地平的比较拉西地平与尼群地平治疗中，老年高血压病的疗效。方法：高血压病人共170例，分为治疗组88例［男性72例，女性16例；年龄(64±s9)a］和对照组82例［男性70例，女性12例；年龄(63±9)a］。治疗组给拉西地平4mg,po,qm。对7照组给尼群地平10mg,po,tid。2组均共服1mo。结果：拉西地平组治疗1mo后，SBP/DBP从(22.6/13.8±1.9/0.8)kPa降至(18/11.0±3/0.9)kPa(P＜0.01)；尼群地平组分别为(22.4/13.6±1.5/0.7)kPa(19.0/12.0±1.8/0.9)kPa(P＜0.01)；2组组间比较，差别均有显著意义(P＜0.05和P＜0.01)。结论：拉西地平治疗中、老年高血压降压疗效优于尼群地平组。9、剂型和剂量：9.1.成人起始剂量4mg每日1次，在早晨服用较好。饭前饭后均可。如需要3-4周可增加至6mg，8mg一日一次。除非临床需要更急而超前投药。9.2.肝病患者初始剂量为2mg每日1次。9.3可以配合李氏药贴使用效果更好。三、国内外研究开发及市场情况1、研发公司：拉西地平是由英国葛兰素（GlaxoWellcome）公司研发的，1991年在意大利首次上市商品名为Lacipil。目前有二十多个已经上市，其中包括中国。2、医药商情收载情况：22个重点医院购药情况200620062007200720082008数量金额数量金额数量金额拉西地平哈尔滨三精艾富药业有限公司4MGTAB0000870011573拉西地平哈药集团三精制药有限公司4MGTAB277063995938416556223632851647拉西地平哈药集团三精制药有限公司4MGTABF165162625104542107314289406328838323729854拉西地平浙江新光药业有限公司4MGTAB12900185300000拉西地平英国葛兰素集团4MGTAB925855441460857933425766296177502548187拉西地平英国葛兰素集团4MGTABF23853210372314937120349432774133632拉西地平黑龙江哈尔滨佳滨药业有限公司4MGTAB00009001199四、工艺路线简介方法以邻苯二甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯、三苯基亚膦基乙酸叔丁酯为原料，采用常规的化学合成法合成。结果采用先形8成二氢吡啶环，再通过Wittig反应制备烯烃双键的顺序，拓展了拉西地平合成的新工艺。结论新工艺与专利文献相比。具有收率高、操作简便的特点，更适于工业化生产。五、知识产权情况2、专利与保护情况：西药第二类3、开发进度：进口药品注册证号H20040512原注册证号产品名称（中文）拉西地平片产品名称（英文）LacidipineTablets商品名（中文）乐息平商品名（英文）Lacipil剂型（中文）片剂,Tablet规格（中文）4mg注册证号备注包装规格（中文）7片,14片/盒生产厂商（中文）生产厂商（英文）GlaxoWellcome,S.A.厂商地址（中文）厂商地址（英文）AvenidadeExtremaduran°3-09400ArandadeDuero(Burgos)厂商国家（中文）西班牙厂商国家（英文）Spain分包装批准文号发证日期2004-07-23有效期截止日2009-07-22分包装企业名称分包装企业地址分包装文号批准日期分包装文号有效期截止日9产品类别化学药品公司名称（中文）公司名称（英文）GlaxoSmithKline,S.A.地址（中文）地址（英文）C/SeveroOchoan°2-28760TresCantos(Madrid)国家（中文）西班牙国家（英文）Spain相关信息药品广告药品行政保护1.拉西地平(国药准字H20083145万特制药(海南)有限公司)2.拉西地平(国药准字H20083068浙江贝得药业有限公司)3.拉西地平(国药准字H20065867浙江金华康恩贝生物制药有限公司)4.拉西地平(国药准字H10980182哈药集团三精化学制药有限公司)5.拉西地平(国药准字H10980100哈药集团技术中心)6.拉西地平片(国药准字H20053426哈药集团三精制药股份有限公司)7.拉西地平片(国药准字H10980180哈药集团三精制药股份有限公司)4、专利：GB2164336IT22August1984六、环保问题目前未发现环保问题七、参考文献[1]Pharmaprojects（因特网信息：中国数字图书馆）[2]国家医药监督管理局网：[3]国家药品监督管理局药品审评中心：[4]中国医药经济信息网[5]中国医药数字图书馆[6]中国知网[8]百度