胃癌抗血管分子靶向治课件

胃癌抗血管分子靶向治疗目录胃癌概况抗血管形成的作用机制III期临床研究解读中国胃癌治疗现状ü胃癌是中国第二大常见癌症ü中国胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三ü中国胃癌具有“三高三低”的临床特点•发病率•转移率•死亡率•早期诊断率•切除率•5年生存率晚期胃癌的一线治疗两药和三药•两药方案毒性较低，可优先考虑•对于体力状态评分较高的患者，可考虑三药方案•(改良)DCF•(改良)ECF•氟尿嘧啶和顺铂均为I类证据胃癌二线治疗：多西紫杉醇或伊立替康化疗0612180.00.20.40.60.81.0Docetaxel+最佳支持Irinotecan+最佳支持最佳支持SurvivalProbabilityMonthsLog-rankP=0.114晚期胃癌总生存期T+X/FC*8EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月C+S13HER2-阳性(HER2IHC2+/FISH+andIHC3+)1.Murad,etal.Cancer1993;2.Vanhoefer,etal.JCO2000;3.Ajani,etal.ASCOGI2009;4.VanCutsem,etal.JCO20195.Dank,etal.AnnOncol2019;6.Cunningham,etal.NEJM2019;7.Kang,etal.AnnOncol2009;8.VanCutsem,etal.JCO2009*87.1%patientsreceivedXeloda;T=Herceptin051015X/FC*8*HER2阳性：IHC3+或IHC2+/FISH+万里长征走出了第一步分子靶向治疗的二个最重要的靶点系统vascularpermeabilitymigrationproliferationproteaseproduction血管内皮细胞VEGFbindstoVEGFR-2invasionangiogenesisproliferationinhibitionofapoptosismetastasis肿瘤细胞EGF/TGF-abindstoEGFRVEGFR通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.2009Sep;6(9):507-18.AVAGAST：研究方案局晚期或转移性胃癌l*卡培他滨禁忌症者也可使用5-Ful卡培他滨1000mg/m2,口服,bid,d1-4,休息1wkl顺铂80mg/m2,d1l贝伐单抗7.5mg/m2,d1l顺铂最多使用6个周期l卡培他滨联合贝伐单抗/安慰剂直至PDR卡培他滨*顺铂（XP）＋安慰剂q3w卡培他滨*顺铂（XP）＋贝伐单抗q3w入组标准(N=774)ü转移性、不可手术、局晚期、胃癌或GEJ腺癌患者üPS0-2ü转移性或局晚期胃癌患者未经过化疗ü辅助化疗结束超过6个月ü未经含铂及抗血管生成方案治疗ü无其他恶性肿瘤主要终点：OS次要终点：PFS,TTP,ORR,缓解期,安全性,QoL,分子标记物Y.Kangetal,ASCO2019GeneralPosterSession,AbsLBA#4007总生存387387343355271291204232146178981041519XP+PlaceboXP+BevNumberatrisk545000XP+贝伐珠XP+安慰剂HR=0.8795%CI0.73–1.03p=0.1002生存率391518212400.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0612时间（月）10.112.1无进展生存387387279306145201861235571323833151100XP+PlaceboXP+BevNumberatriskXP+贝伐珠XP+安慰剂HR=0.8095%CI0.68–0.93p=0.0037生存率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0391518212406125.36.7时间（月）AVATAR试验随机双盲多中心临床试验局部晚期或转移性GC(n=202)XP+安慰剂(n=102)XP+贝伐珠(n=100)RlCisplatin:80mg/m2d1q3w(first6cycles)lCapecitabine:1000mg/m2bidd1–14q3wuntilPDlBevacizumab/placebo:7.5mg/kgd1q3wuntilPDStratificationlECOG0,1vs.2lLocallyadvancedvs.metastatic总生存时间无疾病进展生存时间MoehlerM,EurJCancer.2019舒尼替尼开放的II期临床试验52例一线化疗失败的病人入组舒尼替尼50mg/day服四周停二周研究目的：1.药物疗效2.寻找生物标志物VEGF-C表达的病人PFS略长于不表达的病人(1.23vs2.86months,logrankp=0.0119)Responserate3.9%mOS5.81monthsmPFS1.28monthsREGARD：Ramucirumab二线治疗•两组患者基线特征均衡•主要终点：OS•次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR•经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌•一线治疗转移性病灶后4个月内或辅助治疗后6个月内疾病进展•N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2019ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰剂•多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究REGARD：OS有获益012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)FuchsCS,etal.2019ASCOGIAbstractLBA5.RAINBOW研究筛查安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kgd1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访WilkeH,etal.2019ASCO-GIAbstractLBA7.分层因素：•地理区域•可测量vs.不可测量疾病•一线治疗TTP(6vs.6个月)主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORTC-QLQ-30&EQ-5D)、药效学和免疫原性、药代动力学比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、III期研究基线数据及患者特性RAM+PTX（N+330）PBO+PTX（N+335）n%n%地区1澳洲/欧洲/美国2美洲/南美洲3亚洲19823109697332002111460634人种白人亚裔20811063331991215936年龄中位61（25-83）61（24-84）=65岁1263812337性别男性2296924373ECOG评分12136519157体重减轻=10%(3月以上）53164714HansjocheWilke,etal.2019ASCOGIOralabstractsession.BA7.主要研究终点：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)各地区疗效地区RAM+PTXPBO+PTXdeltaHR/OddsRation95%CLmOS亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲12.18.810.55.91.62.60.990.730.73,1.340.59,0.91mPFS亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲5.54.22.82.92.71.30.630.640.47,0.830.52,0.79RR（%）亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲33.9%24.9%20.2%14.0%13.7%10.9%2.242.091.18,4.241.28,3.41HansjocheWilke,etal.2019ASCOGIOralabstractsession.BA7.外国的月亮是否比中国的圆？胃癌组织中VEGFR-2高表达，且与患者生存密切相关VEGFR-2在胃癌中广泛表达1VEGFR-2表达与患者生存期密切相关21.WorldJGastroenterol2019;8(6):994-998；2.APMIS.2019Feb;121(2):95-104.阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的抑制作用靶点IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-110000580----FLT-3--58----与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，对VEGFR-2具有更强的选择性。阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点阿帕替尼阿帕替尼III期临床试验•设计:多中心、随机对照、双盲、安慰剂对照•1treatmentcycle=28days•Stratificationfactor:thenumberofmetastaticsites(≤2vs.2)二线治疗失败的进展期胃癌患者(N=273)R阿帕替尼850mgpo.QD28daysas1cycle(N=181)安慰剂po.QD28daysas1cycle(N=92)Crossover(N=14)2:1主要研究终点–OS(FAS人群)GroupnmOS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)Placebo914.7(3.6-5.4)OverallsurvivalofFASpopulation6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——Apatinib----Placebo主要研究终点–OS(PPS人群)GroupnmOS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)Placebo715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——Apatinib----Placebo+CensoredLogrankP=0.0027OverallsurvivalofPPSpopulationThenumberofmetastaticorgans≤22Treatmentlinethird-linethird-lineECOG01Age65yrs≤65yrsSubgroup0.70(0.51,0.97)0.73(0.41,1.29)0.70(0.49,0.99)0.76(0.48,1.20)0.52(0.26,1.02)0.83(0.61,1.13)0.55(0.26,1.19)0.75(0.55,1.02)HR(95%CI)0.20.51.213937116604812821155ApatinibN7120583315761675ControlNForestplotsOS亚组分析次要研究终点–PFS(FASandPPS)GroupnmPFS(95