靶向药物的耐药机制及临床持续用药策略(陈莉莉)

靶向药物的耐药机制及临床持续用药策略陈莉莉台州市第一人民医院目录靶向药物耐药机制探讨抗血管生成药物：贝伐珠单抗抗EGFR单抗：西妥西单抗靶向药物的临床持续用药策略抗血管生成的维持与跨线策略三药CT+Bev的持续治疗策略抗EGFR的跨线策略？？？肿瘤对药物耐药的机制概览药物输送改变通路再次激活靶点扩增或突变旁路激活微环境的相互作用ScottKopetz2015ESMO靶向治疗的耐药机制RamosP,Bentires-AljM.Oncogene2015;34:3617-3626.目标改变通路改变平行通路激活靶向药物常见靶点及耐药机制PazarentzosE,BivonaTG.Oncogene2015;Feb23.doi:10.1038.mCRC临床最相关的靶点：VEGF-AEGFRBRAFVEGF-A靶点耐药的特点旁路激活肿瘤耐药性是动态变化的多重机制共存机制聚集在常见的通路上贝伐珠单抗抗VEGF-A单克隆抗体ScottKopetz2015ESMO肿瘤血管新生模式图：VEGF持续表达1.Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;2.Relf,etal.CancerRes19973.Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin持续的VEGF高表达抗血管生成治疗的耐药机制：旁路激活ModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005Jain,etal.NatRevCancer2008抗血管生成治疗的逃逸机制激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生成的需要Jain,etal.NatRevCancer2008逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应FGFs血管生成素酪氨酸激酶受体亚家族Eph的配体抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用KopetzS,etal.JClinOncol2010;28:453-459.CasconeT,etal.JClinInvest2011;121(4):1313-1328.举例：bFGF作为主要的调节因子FGFR家族成员EGFR家族成员肿瘤(人)基因基质(鼠)基因贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可逆性N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照肿瘤大小，治疗时间相匹配自末次贝伐珠单抗给药(月)自末次贝伐珠单抗给药(月)LieuCH,etal.PLoSOne.2013;8(10):e77117.mCRC一线贝伐珠单抗ITT人群贝伐珠单抗Aflibercept（阿柏西普）Ramucirumab（雷莫芦单抗）抗VEGF-αVEGFR1/2融合蛋白抗VEGFR2患者PD=贝伐耐药吗？No！耐药机制对临床的提示：抗血管生成的跨线治疗策略EGFR抑制剂耐药的特点西妥昔单抗帕尼单抗抗EGFR单克隆抗体ScottKopetz2015ESMO抗EGFR单抗原发耐药基因疾病预后疗效预测*Anti-EGFRmAbsBevacizumabRASYesYesNoBRAFYesMaybeNoHER2MaybeYesNoPIK3CANoMaybeNoPTENNoYesNo*耐药或者疗效无应答RAS突变:EGFR抑制剂原发耐药Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗HER2+:EGFR抑制剂原发耐药PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益DienstmannR,etal.CancerJ2011;17:114-126.MaoC,etal.AnnOncol2012;23:1518-1525.西妥昔单抗常见的原发耐药靶点西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的MCRC(N=113)KRAS突变状态KRAS野生型肿瘤的BRAF突变状态DiNicolantonioetal.JClinOncol2008.KRASNRASBRAFPIK3CAEGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受抗EGFR单抗疗效DienstmannR,etal.CancerJ2011;17:114-126.西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变）一线西妥昔单抗+化疗二线化疗PDEGFR抑制剂耐药的(KRAS突变)克隆EGFR抑制剂敏感的(KRAS野生型)克隆EGFR抑制剂耐药的(非-KRAS突变)克隆SantiniD,etal.AnnOncol2012;23:2313–2318Santini模型：优势克隆理论连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后，KRAS野生型患者发生KRAS突变，导致治疗耐药和失败1006238020406080100治疗前治疗后KRAS野生型KRAS突变型N=24患者(%)(n=9)3例患者出现了多重KRAS突变2种突变1例4种突变2例DiazLA,etal.Nature2012;doi:10.1038/nature11219.约38%的KRASWT患者在使用EGFR单抗后发生RAS突变5-6个月后Nature2012KRAS野生KRAS突变治疗前治疗后EGFR抑制剂耐药常见机制：“获得性”KRAS突变DiazLAJr,etal.Nature2012;486(7404):537-540.MisaleS,etal.Nature2012;486(7404):532-536.KRAS突变难以识别Cet使用进展肝转移灶变化模型KRAS突变与疾病进展抗EGFR单抗获得性耐药的多重机制抗EGFR单克隆抗体耐药RAS野生型克隆KRAS突变克隆NRAS突变克隆BRAF突变克隆cMET扩增克隆KRAS扩增克隆EGFR突变克隆TGFαAREGSalazarandTabemeroJ,ClinCancerResearch2014.EGFR抑制剂的继发耐药的多重机制N=71EGFR抑制剂难治的CRC患者Guardant360平台MorelliMP,etal.2014ASCOAbstract11117.分子学变异发生率(%)扩增发生率(%)403020100403020100治疗前治疗后同一患者存在多重靶点耐药Guardant360平台MorelliMP,etal.2014ASCOAbstract11117.EGFR突变EGFR扩增KRAS突变KRAS扩增MET扩增1WTAMPLWT-AMPL2S492R(1.20%)-Q61H(0.30%)--3G465V(0.90%)AMPLG13D(0.90%)AMPL-4WTAMPLQ61H(55.60%)-AMPL5S492R(0.30%)AMPLQ61H(0.30%)--6WTAMPLG12C(13.6%)--7S492R(0.60%)D1083N(0.20%)-Q61H(0.50%)G12R(0.10%)AMPLAMPL8I491R(7.50%)S492R(1.80%)K467I(1.80%)AMPLG12C(0.40%)-AMPL9E114D(1.30%)AMPLWT--10K1061T(0.60%)AMPLWT--11WT-Q61H(0.90%)AMPLAMPL目录靶向药物耐药机制探讨抗血管生成药物：贝伐珠单抗抗EGFR单抗：西妥西单抗靶向药物的临床持续用药策略抗血管生成的维持与跨线策略三药CT+Bev的持续治疗策略抗EGFR的跨线策略？？？BEV+一线标准化疗(N=820)标准二线化疗BEV(2.5mg/kg/wk)+标准二线化疗PD抗VEGF跨线治疗策略：一线进展之后CTswitch:Oxaliplatin→IrinotecanIrinotecan→OxaliplatinR1:1VEGF,vascularendothelialgrowthfactor;BEV,bevacizumab;CT,chemotherapy;PD,progressivedisease;R,randomised;HR,hazardratio,CI,confidenceinterval;OS,overallsurvival.Bennouna,etal.LancetOncol.2013.ML18147,PhaseIIIOSEstimateTime(months)1.00.80.60.40.200612182430384248Bevacizumab+CTCT9.811.2HR:0.81(95%CI:0.69–0.94),p=0.0062主要终点:随机后的OSML18147:OS延长与化疗配伍无关1.00.80.60.40.20Time(months)OSEstimate1.00.80.60.40.20Time(months)10.012.09.310.9HR:0.79(95%CI:0.62–1.00),p=0.0524HR:0.82(95%CI:0.67–1.00),p=0.045406121824303642480612182430364248First-LineOxaliplatin-BasedCTFirst-LineIrinotecan-BasedCTBevacizumab+CTCTOSEstimateBevacizumab+CTCTCT,chemotherapy;HR,hazardratio,CI,confidenceinterval;OS,overallsurvival.Österlund,etal.ESMO2012.受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs(雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGFMAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGFTrap,阿柏西普)ModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005抗VEGF信号通路药物VEGFRVEGF抗血管生成药物的跨线研究1.Tabernero,etalASCOGI2015;2.Bennouna,etal.LancetOncol2013;3.VanCutsem,etal.JCO2012进展后标准二线化疗加VEGF抑制剂维持治疗可改善mCRC患者的OS13.311.213.511.79.812.15.75.76.94.54.14.705101520RAMPLBRAMPLBBEV+CTCTBEV+CTCT+FOLFIRIAFLPLBAFLPLBRAISE(既往接受过BEV治疗)TML18147(既往接受过BEV治疗)VELOUR(既往接受/未接受BEV治疗)OSPFSHR=0.84P=0.021HR=0.79P=0.0005HR=0.81P=0.0062HR=0.68P0.0001HR=0.82P=0.0032HR=0.76P0.0001中位(月)再次使用Bev或者引入其他抗血管生成药物研究设计区别：既往贝伐珠单抗暴露一线暴露时间（Minimal）无抗血管生成治疗间期（Maximum）随机无抗血管生成治疗间期（Minimal）自辅助治疗最大暴露时间NANA≤6个月≤6个月≤3个月≥3个月≥28天≥28天≥28天≥28天无一线暴露数据无抗血管生成治疗间期数据RAISE1TML2VELOUR3NA,不适用.1.Tabernero.2015;2.Bennouna.2013;3.VanCutsem.2012.总体3-5级不良事件ML18147(TML)1(KRASWT&MT)RAISE2(KRASWT&MT)VELOUR3(KRASWT&MT)3–5级不良事件,%Bev+CT(n=401)CT(n=409)Ram+FOLFIRI(n=529)安慰剂+FOLFIRI(n=528)Aflib+FOLFIRI(n=611)安慰剂+FOLFIRI(n