医学免疫学&病原微生物学

医学免疫学研究机体免疫系统的组成（免疫器官、免疫细胞和免疫分子）、结构及其免疫生物学（生理性的和病理性的）功能的学科,是基础医学与临床医学之间的桥梁。免疫学发展简史一、免疫学的经验时期（1）我国11世纪开始接种人痘苗，清《种痘心法》中有水苗法的记载。（2）18世纪后叶，Jenner发明牛痘苗。二、经典免疫学时期Louispaster（1822-1895）减毒疫苗Richetportier（1920）超敏反应Owen（1945）免疫耐受Metchnikoff（1890）细胞免疫Ehrlich（1897）体液免疫Burnet（1957）克隆选择学说三、现代免疫学时期受体多样性信号转导程序性细胞死亡（PCD）免疫细胞发生免疫学应用：DNA疫苗，重组CK，单克隆抗体第一章医学免疫学概论第一节免疫学的基本概念学习目的掌握免疫的概念、免疫系统的三大功能。熟悉非特异性免疫和特异性免疫的构成因素。熟悉免疫器官的组成，了解各免疫器官的功能。一、免疫的概念和功能（1）免疫（Immunity）的概念朴素的免疫概念：免除瘟疫传统的免疫概念：抗感染免疫现代免疫的概念：是机体识别和清除抗原性异物的一种生理功能。（2）免疫系统的功能A、免疫防御：机体杀死和清除病原微生物或中和其毒素的保护性反应B、免疫自稳：通过免疫网络调节，维持机体内环境稳定C、免疫监视：识别畸变和突变的细胞，并将其清除功能正常情况下异常情况下免疫防御防止病原微生物感染超敏反应或免疫缺陷免疫自稳清除损伤或衰老自身细胞自身免疫性疾病免疫监视清除突变的自身细胞细胞癌变或持续感染二、免疫的类型（1）非特异性免疫：又称为天然免疫或固有免疫（2）特异性免疫：又称为获得性免疫或适应性免疫（一）非特异性免疫a、出生即有的天然免疫，遗传获得。b、是机体抵抗微生物感染的第一道防线。c、非特异免疫也参与特异性免疫1.非特异性免疫的特征(1)在种系进化过程中逐渐形成的(2)可以遗传(3)对一切异物均发挥免疫作用(4)各个体间免疫能力仅有强弱之别2.非特异性免疫的构成因素1)屏障作用A皮肤粘膜的屏障作用B血－脑屏障C胎盘屏障皮肤粘膜的屏障作用a.物理阻挡作用b.分泌抑菌和杀菌物质c.通过肠蠕动、纤毛摆动等生理功能排除细菌d.正常菌群的抑菌和杀菌作用血－脑屏障组成：软脑膜、脉络膜的毛细血管和星形胶质细胞功能：阻止血液中的病原微生物进入脑组织胎盘屏障组成：基蜕膜和绒毛膜滋养层细胞功能：阻止母体内的病原微生物进入胎儿体内2)非特异性免疫的免疫分子补体系统、防御素、溶菌酶、细胞因子A、补体系统细菌的胞壁成分（抗原－抗体复合物）补体(活化)溶菌作用+增强巨噬细胞的吞噬作用B、防御素（1）α-防御素：阳离子多肽。由中性粒细胞和小肠细胞产生，主要作用于一些细菌和有包膜的病毒。（2）β-防御素：主要由上皮细胞产生C、溶菌酶（1）来源：巨噬细胞（2）作用机制：破坏革兰阳性菌细胞壁的肽聚糖，导致细菌溶解D、细胞因子A.种类多，作用广泛B.IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α：诱导血管内皮细胞表达黏附分子C.IL-12、IFN-γ：活化NK细胞，加强免疫监视D.IFN-α、IFN-β：干扰病毒复制3)非特异性免疫的效应细胞吞噬细胞+自然杀伤细胞A、吞噬细胞中性粒细胞+单核－巨噬细胞（1）吞噬细胞的作用（2）巨噬细胞的杀菌途径氧依赖杀菌途径氧中间产物、氧化酶系统、氮中间产物、NO合成酶系统氧非依赖杀菌途径糖酵解作用增强pH降至3.5-4.0降解和消化吞噬功能全过程：接触、吞入、杀灭吞噬作用的后果：完全吞噬——异物被消化破坏不完全吞噬——异物不被杀灭，反而得到庇护在吞噬细胞内增殖。B、自然杀伤细胞来源于骨髓，成熟依赖骨髓和胸腺表面标志：CD3-、CD56+、CD16+杀伤靶细胞（不需抗原预先刺激，不需抗体协助）也可有ADCC作用NK细胞的功能（1）广谱抗肿瘤（2）抗感染（3）免疫调节作用：释放IFN（4）参与移植排斥反应小结：非特异性免疫的构成屏障作用（皮肤粘膜+血脑屏障+胎盘屏障）+免疫分子（补体+防御素+溶菌酶+细胞因子）+效应细胞（吞噬细胞+NK细胞）（二）特异性免疫特异性免疫是个体在生活过程中接触抗原物质后在多种分子和细胞参与下形成的，具有抗感染和抗肿瘤效应。1.特异性免疫的特征（1）是机体在生活过程中接触抗原后形成的（2）仅对相应的抗原有免疫效应（3）有明显的个体差异（4）不能遗传2.特异性免疫形成的主要过程（1）感应阶段：APC加工处理抗原，呈递给T、B细胞（2）增殖和分化阶段：T细胞—致敏T细胞、B细胞—浆细胞（3）效应阶段：细胞免疫、体液免疫小结：非特异免疫与特异免疫的区别非特异免疫特异免疫组成黏膜和上皮细胞，免疫分子，吞噬细胞、NK细胞T、B细胞、APC作用时相即刻-96小时内96小时作用特点非特异，不需克隆扩增特异，需克隆扩增作用时间无记忆，短有记忆，长三、免疫系统的组成免疫器官+免疫细胞+免疫分子免疫器官（1）中枢免疫器官：胸腺、骨髓、腔上囊（禽类）（2）外周免疫器官：脾脏、淋巴结、粘膜免疫组织免疫细胞免疫分子可溶性分子（补体、抗体、细胞因子）膜分子（TCR、BCR+CD分子+黏附分子+MHC）第二节免疫器官的结构和功能免疫器官（中枢免疫器官+外周免疫器官）一、中枢免疫器官是免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所，对外周免疫器官的发育也起主导作用。在某些情况下是产生免疫应答的场所包括：骨髓和胸腺（一）骨髓（1）骨髓是主要免疫细胞发生的场所（2）骨髓是B细胞分化成熟的场所（3）骨髓是发生再次体液免疫应答的主要部位外周免疫器官中的记忆性B细胞接触相同抗原后可被活化，进入骨髓，分化成浆细胞，缓慢而持久的产生大量抗体（二）胸腺（1）胸腺是T细胞分化成熟的场所（2）位于胸骨柄后（3）不同年龄胸腺的结构和大小有差别1.胸腺的组织结构外膜+皮质（85%－90%未成熟T细胞）+髓质（上皮细胞）2.胸腺的细胞组成胸腺细胞：按CD4/CD8表达进行分类胸腺基质细胞：胸腺上皮细胞为主，参与构成胸腺内环境，为胸腺细胞的发育提供必需的信号。3.胸腺微环境组成：胸腺基质细胞、细胞外基质、胸腺激素、细胞因子作用：参与胸腺细胞的分化4.胸腺的功能：T细胞发育的场所来源于骨髓的前T细胞，进入胸腺，通过阳性选择和阴性选择分化为成熟T细胞。二、外周免疫系统外周免疫系统：淋巴结、脾脏、粘膜免疫（一）淋巴结1.淋巴结的组织结构2.淋巴结的功能（1）T细胞和B细胞定居的场所：T细胞－深皮质层、B细胞－浅皮质层（2）免疫应答发生的场所（3）参与淋巴细胞再循环（4）滤过作用（二）脾脏1.脾脏的组织结构：红髓、白髓、边缘区（脾脏是人体最大的淋巴器官）2.脾脏的功能（1）免疫细胞定居的场所：B细胞－60%、T细胞－40%（2）免疫应答的场所（3）合成多种生物活性物质的场所：补体、干扰素、细胞因子（4）滤过作用（三）粘膜免疫系统：又称粘膜相关淋巴样组织（1）组成：呼吸道、肠道、泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜的淋巴组织，以及某些有生发中心的器官化的淋巴组织。（2）粘膜免疫系统的特点A.人体近50%淋巴组织存在于粘膜系统B.人体粘膜表面积400平方米，能有效阻止病原微生物的侵入。1.粘膜免疫系统的组成鼻相关淋巴样组织：咽扁桃体、腭扁桃体、舌扁桃体、鼻后淋巴组织支气管相关淋巴样组织：支气管上皮下肠相关淋巴样组织：派氏集合淋巴结、淋巴滤泡、上皮间淋巴细胞和固有层淋巴组织M细胞基地部凹陷成小袋，容纳T、B细胞、巨噬细胞、DC等通过吸附、胞饮或内吞的方式摄入抗原转运给巨噬细胞2.粘膜免疫系统的功能和特点（1）分泌IgA，在粘膜局部免疫中发挥防御作用（2）参与口服抗原介导的免疫耐受（3）粘膜局部特异性免疫应答的场所思考题1.免疫的概念。2.免疫系统的三大功能。3.机体的生理屏障有哪些？4.中枢免疫器官和外周免疫器官的组成部分。第二章抗原基本概念抗原（antigen，Ag）：能刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答、并能与应答产物（抗体和/或效应淋巴细胞）在体内或体外发生特异性结合的物质。抗体：B细胞受抗原刺激后增殖分化为浆细胞后，产生的能与该抗原发生特异性结合的球蛋白。抗原识别受体：T、B细胞表面能识别和结合相应抗原决定簇的结构，分别称为T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）抗原的两大特性免疫原性:抗原能刺激特异性免疫细胞，使之活化、增殖、分化，最终产生抗体和效应淋巴细胞的特性。免疫反应性:抗原可在体内、外与抗体/效应淋巴细胞发生特异性结合，产生免疫反应的特性。完全抗原:同时具有免疫原性和免疫反应性的物质半抗原(hapten):单独存在时只具有免疫反应性而无免疫原性的物质载体(carrier):使半抗原变成完全抗原的物质（通常为蛋白质分子）半抗原+载体完全抗原第一节决定抗原免疫原性的条件影响抗原免疫原性的因素抗原物质是否具有免疫原性，主要取决于抗原本身和宿主两个方面的因素。抗原的必备特性：异物性、一定的理化性质、特异性一、抗原的异物性异物：与机体自身成分不同或在胚胎期未与宿主免疫细胞接触过的物质。有异物性的物质：异种物质、同种异体物质、自身物质。抗原与机体之间亲缘关系越远、组织结构差异越大，免疫原性越强。如：微生物抗原→人（强免疫原）、鸭血清蛋白→鸡（弱免疫原）、兔（强免疫原）二、抗原的理化性质1、化学性质：蛋白多糖/核酸类脂芳香族氨基酸直链氨基酸2、分子量大小：10KD，强4KD，弱或无3、化学结构的复杂性4、分子构象和易接近性5、物理状态：聚合状态单体状态、颗粒性抗原可溶性抗原三、抗原的特异性免疫原性的特异性：某种抗原只能刺激机体产生某种特定的应答产物（抗体或致敏T细胞）免疫反应性的特异性：抗原只能与其相应的抗体或致敏T细胞结合决定抗原特异性的物质基础是：抗原决定簇（一）抗原决定簇1、概念抗原决定簇又称表位（epitope），指抗原分子中决定抗原特异性的特殊的化学基团，是抗原分子与抗体及TCR/BCR特异结合的部位。表位的性质、数目和空间结构决定了抗原的特异性。2、分类顺序决定簇（线性决定簇）：一段序列相连的氨基酸片段形成，多在抗原分子内部，主要由T细胞识别，B细胞也可识别构象决定簇：序列上不相连，由空间构象形成，多位于分子表面，由B细胞识别（二）T细胞表位与B细胞表位T细胞表位:须与MHC分子形成复合物才能与TCR结合，是任意部位的线性表位B细胞表位:可直接结合BCR，分子表面的构象或线性表位T细胞和B细胞抗原表位的特性比较（略）（三）抗原的结合价抗原的结合价：能和抗体分子结合的功能性表位的数目半抗原→单价天然抗原→多价多价抗原可同时与多个抗体结合（四）抗原的交叉反应共同抗原：具有相同或相似表位的抗原交叉反应：针对某种表位的抗体能与带有相同或相似的表位的抗原发生反应四、机体的反应性遗传因素：个体遗传基因（主要为MHC）的不同使不同个体对同一抗原有不同程度的应答。青霉素（1）年龄和健康状态：青壮年＞幼年和老年（2）性别：雌性＞雄性（3）途径：皮内皮下腹腔/静脉口服五、医学上重要的抗原1、病原生物及其代谢产物细菌：菌体成分+细菌代谢产物：外毒素、类毒素2、动物免疫血清动物血清抗毒素→人：是抗体又是异种抗原3、同种异型抗原人类或动物同种不同个体之间的组织和细胞成分也有差异，在同种不同个体之间进行组织或器官移植时，受体可发生免疫应答——即免疫排斥反应A型血：红细胞表面有A抗原、抗B抗体B型血：红细胞表面有B抗原、抗A抗体4、自身抗原身的物质为何可以是抗原？(1）隐蔽的自身抗原自身物质（眼球晶体蛋白、精子蛋白）(外伤、手术)血流（免疫系统接触）自身免疫病(2）修饰的自身抗原自身物质(感染、药物、电离辐射)化学结构改变5、肿瘤抗原肿瘤特异性抗原：只存在于癌变细胞表面肿瘤相关抗原：在正常细胞有，癌变时明显增加举例：甲胎蛋白（AFP）胎儿6周14-16周出生后、成人出现高峰极微原发性肝癌、畸胎瘤时，明显增加！！！6、超抗原超抗原（supperantigen，Sag）是一类用极少量就能活化大量