妊娠期合理用药

2020/7/71了解：妊娠期药代动力学特点；妊娠期常用药物。熟悉与掌握：药物对胎儿危害的分类标准；药物经胎盘对胎儿及新生儿的药理作用；分娩期及哺乳期临床合理用药原则。第八章妊娠期合理用药2妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。2020/7/73妊娠期用药数量妇女妊娠前6个月内用药15%妊娠第2-3个月用药20%妊娠期平均用药3.8个处方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种75%（Qairk等，1986）2020/7/74典型事例（Ⅰ）Thalidomide反应停：镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。德国：1959年报告1例1960年报告30例1961年报告154例2020/7/75典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用。2020/7/76药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后2020/7/7“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物7第一节妊娠期药代动力学特点吸收分布代谢排泄2020/7/78妊娠期药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。2020/7/79妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。妊娠期药物的分布2020/7/710药物与蛋白结合妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。2020/7/711妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。2020/7/712妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。2020/7/713在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。第二节药物在胎盘的转运2020/7/7142020/7/715药物在胎盘的转运部位胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右。2020/7/716胎盘转运药物的方式简单扩散作用葡萄糖。主动转运需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。2020/7/717药物通过胎盘的影响因素药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小分子量小的药物易通过胎盘。药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。2020/7/718第三节胎儿的药代动力学特点药物在胎儿体内的吸收胎儿药物分布胎儿的药物代谢胎儿的药物排泄2020/7/719药物在胎儿体内的吸收胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。羊膜转运药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。2020/7/720胎儿药物的分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。2020/7/7一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。2020/7/721药物与胎儿血浆蛋白的结合由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。2020/7/72223胎儿药物代谢许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。肝脏代谢自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。2020/7/724胎儿药物的排泄妊娠11～14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。2020/7/725第四节妊娠期合理用药问题妊娠早期用药中期和晚期妊娠用药问题妊娠期用药原则2020/7/726胎儿药物治疗学为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题—胎儿治疗学。如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。2020/7/727妊娠早期用药着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。2020/7/728药物对胎儿毒性的判断药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。2020/7/729药物对胎儿毒性的判断药物暴露于胎儿的确切时间及长度受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。2020/7/730药物对胎儿毒性的判断受精第9周后对各器官的影响其它器官持续生长发育以及功能逐步完成，但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。2020/7/731药物对胎儿毒性的判断受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重母亲、胎儿、胎盘的生理状态如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响同时受其它化学药物的影响同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。2020/7/732用药与致畸的关系畸形主要发生在器官形成期妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。2020/7/733致畸物质的定义当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。2020/7/734药物致畸性的评定经临床实践证明有致畸作用的药物：乙醇；抗肿瘤药物如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。抗生素青霉胺、四环素、氯霉素等。性甾体激素如乙烯雌酚、氯米芬等。2020/7/735药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。2020/7/736A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。药物对胎儿危害的分类标准2020/7/737药物对胎儿危害的分类标准C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。）2020/7/738妊娠期用药原则单药有效的避免联合用药。有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用C类、D类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。2020/7/739第五节妊娠期常用药物抗感染药物强心和抗心律失常药抗高血压药抗惊厥药平喘药降血糖药止吐药肾上腺皮质激素性激素类药2020/7/740抗感染药物抗生素抗真菌药抗寄生虫病药抗病毒药2020/7/741抗生素大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。青霉素族PenicillinsB头孢菌素族CephalosporinsB红霉素ErythromycinB(替代青霉素耐药)甲硝唑MetronidazoleB呋喃妥英NitrofurantoinB（泌尿道）2020/7/742链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素可导致“灰婴综合征”；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血；磺胺类药物致核黄疸。这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视2020/7/743应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。抗真菌药2020/7/744滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗寄生虫病药2020/7/745强心和抗心律失常药大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、