晶型在制剂制备中的具体应用

048010103顾雪琴048010105庄娣048010106钱巧平048010117陈潇潇048010119卢颖048010133常琴一、晶型（Crystallization,CrystalStructure）1.晶体概念•晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体2.晶型的命名•晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示,ⅰ、ⅱ、ⅲ或a、b、c•名称与晶型的特征常数无关名称•一般越稳定的晶型越容易发现,所以从名称编号也可看出他们的稳定性情况二、多晶型的形成和分类1．晶型晶型(crystallineforms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。由于分子间力和分子构象的影响，有机化合物分子在晶格内的排列不可能象无机离子等类球体粒子的排列那样规整和一致，例如图中最简单的L型长链模型分子至少可以出现两种排列a和b，虽然a和b两者都能够达到短程有序和长程有序，但是分子间的距离L和分子间作用力很明显会有一定的差别。多晶型形成的示意图在另一方面，正因为分子的排列不同，不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的共振结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角的微小扭曲等。所以，晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元—晶胞微观结构上的差异。同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为同质多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。同质多晶现象(polymorphism)晶型不同于晶癖(crystallinehabits)。晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面不相同，同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶，如常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等；而对于外形相同的物质，它们的晶型却很可能完全不同。晶型与晶癖因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换言之，晶癖之间的差异是宏观外形上的差异，用普通光学显微镜很容易观察到各种结晶形状，而判断晶型的差异却需要应用偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或x—射线衍射等工具。晶型与晶癖相区别8稳定型(stableform)亚稳定型(metastableform)假晶型(pseudocrystallineforms)无定形(amorphousform)是指在一定温度和压力条件下最稳定的一种晶型，表现为其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性高，生物利用度低，有时甚至无效稳定性则较次于稳定型，表现为熵值较高，熔点低，溶解度大，溶解速度也较快，但生物利用度高，一般为有效型，是药物存在的一种高能状态。药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物，亦称溶剂加成物(solvates)。若加合物是水分子，称为水化物(hydrates)；若加合物是有机溶剂，则称为溶剂化物。是对无结晶结构或状态的通称。无定形不是结晶，它是由分子的无序排列（堆积）构成的，因此没有可辨别的晶格或晶胞，结晶度为零。在无定形中，分子并不表现出长程有序，但偶而会表现出短程有序。由于无定形无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度均较结晶型大。9晶核生长模式图石英晶体的不同外形及其相应晶面多晶型•定义：分子不同的排列（堆积）方式不同的构象。日常生活中的多晶型现象•巧克力（可可脂）–可可脂是多种不同类型的甘油三酸酯组成的混合体，因此，从液态→固态时，随不同的温度条件，会出现多种晶型。可可脂晶型有γ、α、β’、β四种，其中γ、α、β’晶型均不稳定，它们的形成不利于巧克力的质量提高，β晶型稳定，β晶型在巧克力制品中数量越高，成品质量越稳定。调温的目的就是使物料产生最高比例的β晶型。•雪花•金刚石和石墨三、晶型转换和制备1．晶型转换:不同晶型在一定条件下的互变称为晶型转换(crystallinetransition)。互变性晶型系统的相变曲线单变性晶型系统的相变曲线四、多晶型药物的理化性质前已述及，多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积产生的同质多晶现象。因此，由于分子间力的差异可能引起物质各种理化性质的变化。（1）晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性等。以西米替丁为例，缓慢蒸发西米替丁水溶液可以得到四种晶型，它们的一些理化性质如表。晶型熔点,℃特性溶出速率比晶癖A147~1521片状结晶B152~1540.68针状结晶C81~831.29棱状结晶D146~1470.76方晶表西米替丁不同晶型的理化性质在四种晶型中，C型为结合一分子水的假晶型，在加热时失水即可转变成A型。从临床效果观察，C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好，对照熔点和溶出数据，不难看出，疗效和晶型之间可能有一定关系。X-射线衍射等研究的结果表明，溃疡抑制率与其晶格中分子构象有关。在该药物分子结构中，咪唑环与胍基构象偏转的方向性是影响其与组织胺H2受体有效结合的重要因素。在西米替丁的四种晶型中，A、B、D三种晶型的分子排列的差异与胍基的空间构象有关，氮原子与咪唑环氮原子引起的分子间氢键阻止了胍基的扭曲进而阻止其与H2受体的结合。C型晶格中，药物分子与水分子形成氢键，药物分子之间仅有微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响。西米替丁不同晶型的理化性质一般地说，药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率，这在许多多晶型药物中已经得到证实，如吲哚美辛、布洛芬、卡马西平、无味氯霉素、醋酸可的松等均有类似情况。药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率(2)表面自由能的差异造成结晶颗粒之间的结合力的不同，影响药物的流动性以及片剂的硬度，影响制剂的物理稳定性。稳定型结晶颗粒比亚稳定型结晶颗粒有较大的晶格能和较小的表面自由能，所以在相同的压力下压片和保留原有晶格结构的情况下，前者的片剂往往有相对较小的硬度。另外，如前所述，亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而改变制剂的溶出性质。在混悬液中．亚稳定型结晶的高表面自由能性质使之具有自发凝聚的趋势，药物的溶出性质和制剂的均匀性都可能受到破坏。不过，在胰岛素锌混悬剂中则使用其稳定型结晶和无定形粉末的混合物，目的是同时具有长效和速效的双重效果。(3)由于晶格内分子在晶胞各个方向的分布不一导致机械力的传递差异进而影响片剂的机械性质。有人对多晶型药物磺胺苯酰进行直接压片并分析片剂上下表面和边缘等各部分的晶型变化，结果证实在各个方向晶型的转换率互不相同，以上表面为最高，下表面其次，边缘的变化最小。(4)假晶型对药物溶解度的影响比较复杂。因为结合的溶剂及结合的方式不同也就可能产生不同的作用。在多数情况下，药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物最高，无水物次之，而以水合物为最低。但也有例外，前述西米替丁的水合物就是很典型的例子，还有头孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率。四·晶型影响制剂的成型、稳定性、质量及吸收•影响固体制剂的成型：多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等问题影响稳定性：生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混悬在水中，转化为生物利用度差的水中稳定型III甲基泼尼松，其II型当暴露在一定温度湿度条件下可产生降解，而I型则比较稳定。影响质量：•溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速率的显著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型片。•在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变化，从而影响制剂的质量。影响制剂的吸收例：美国生产的胰岛素混悬型注射液：速效胰岛素锌混悬液——无定形物小颗粒，快速吸收胰岛素锌混悬液——7份结晶+3份无定形物，中度延效长效胰岛素锌混悬液——只用结晶，吸收缓慢，长时间延效五、药品研发中多晶型问题的基本考虑•一种药物可能存在许多种晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成。因此，研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型。•对于存在多晶型现象的药物，研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响，对原料药及制剂稳定性的影响，对原料药及制剂制备工艺的影响。•在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上，确定是否必要对药物的晶型进行控制。如果晶型影响药品的生物利用度，或影响稳定性等，就应限定晶型或控制晶型比例。比如那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。1、多晶型与制备工艺•药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。•多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工艺。如对于采用直接压片工艺的片剂，主药的固态性质可能是影响制剂制备工艺的关键因素，特别是当主药占片重比例较大时；而对于采用湿法制粒工艺的片剂，主药的固态性质通常被制粒过程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的重点是如何保证药品质量的一致性。2、多晶型与生物利用度•由于药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生物利用度，因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对药物生物利用度和生物等效性（BA/BE）的可能影响•具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素，包括胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗透性等。药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE影响程度的重要依据。例如，对于高渗透性药物，由于其吸收仅受溶出速度限制，不同晶型之间表观溶解度的较大差异很可能影响BA/BE；而对于吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物，不同晶型之间表观溶解度的差异对BA/BE发生影响的可能性较小。此外，对于高溶解性药物，当不同晶型的表观溶解度均足够大，药物的溶出速度快于胃排空速度时，不同晶型之间表观溶解度的差异就不大可能影响BA/BE。3、多晶型与稳定性•多晶型可具有不同的物理性质和化学反应性。从稳定性方面考虑，其中一种晶型属于热力学最稳定的晶型（稳定型），其他为亚稳定型。在药物开发过程中，为降低转化为另一种晶型的可能性，以及得到更好的化学稳定性，一般选择药物的热力学最稳定晶型作为目标晶型。不过，对于某些难溶性药物，由于稳定型的生物利用度低，不能满足临床需要，而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标晶型。这种情况下，需要特别关注药品在贮藏期间晶型的稳定性，并采用适当的措施（如适当的处方、工艺、包装及贮藏条件等）避免药品贮藏期间亚稳定型向稳定型的转化4、关于质量标准中晶型控制标准•如果各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种晶型都易溶，多晶型问题不大可能对BA/BE具有显著影响，这种情况下一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。•按照BCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。•对于制剂，如果使用的是热力学最稳定晶型，一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准。如果使用的是亚稳定晶型，需要关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有一定的难度，因此，一般倾向于建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性药物可能影响制剂BA/BE的晶型比例改变。只有在少数情况（需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他指标与晶型之间关系）下才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准。六、晶型与晶癖在药学中的应用•1.选择适合药用的晶型.甲氧氯普胺