药物筛选

DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity药物筛选DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/82药物筛选•对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和实验，以求发现其药用价值和临床用途，为新药研究和开发提供最初始的依据和资料•是实现药物发现的重要手段DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/83药物筛选的历史方式途径举例偶然发现生产、生活奎宁、水杨酸、……医疗实践对乙酰氨基酚、丙戊酸钠……研究过程青霉素、……主动寻找（药物筛选）理论指导扎那米韦、中药……定向研究半合成抗生素……药物筛选全新药物……DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/84药物筛选的历史方式特点优缺点偶然发现有效不可控过程直接无规律可循机遇偶然事件主动寻找（药物筛选）发挥人类优势随机事件，规模效应借助有利条件过程可控、条件可控选择特定目标绩效/工作比低DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/85药物筛选的理论基础古代药学理论与药物筛选：–芳香药物解表（薄荷、防风）；苦寒药物清热解毒（黄莲、大黄、栀子、苦参）现代药学理论与药物筛选：–酶学与受体理论–基因水平上的药物筛选–……..DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/86新药的类型和发现的特点类型创新特点发现途径创新产品新型制剂剂型研究复方配伍理论研究新适应症药物筛选部分创新药物优化结构提高疗效定向筛选机理相同结构不同定向研究同样机制用途不同药物筛选创新药物新靶点，新化合物新靶点，已知化合物随机筛选已知靶点，新化合物DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/87药物筛选的形式（一）定向筛选：采用特定方法，专门筛选防治某种疾病的药物。–长期使用的方法–不能全面反映出被筛选物质内在的作用。–理想的方法：一药多筛DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/88药物筛选的形式（二）特定样品筛选：利用已有信息，在特定的样品范围内进行筛选。–例：筛选多种细菌产物的抗菌活性，发现新抗生素；中药有效成分的筛选。–成功率较高；被筛选范围受限，忽略了广泛的资源；信息资料不可靠时可能产生误导DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/89药物筛选的形式（三）比较筛选：根据对现有药物的认识，获得结构或性质相似的样品，采用刚确定的模型进行筛选，由此发现同类型而作用更好的新药物。–例：metoo药、甾体激素类抗炎药物、阿片类镇痛药–成功率较高；难以产生完全创新的药物DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/810药物筛选的形式（四）随机筛选：采用不同的方法，对可能作为药用物质样品进行药理活性的广泛筛选。–新药发现的最基本形式–能够发现全新的药物–成功率不可预测–需要有足够的被筛选样品量和广泛的药物作用筛选方法DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/811药物筛选的形式（五）计算机筛选：根据药理学、药物化学、计算机科学等多学科的理论知识，应用计算机和相关软件作为工具进行的化合物活性的预测。–药物与靶点结合理论基础上，采用计算机模型进行对接（分子对接计算以及分子相似性分析），筛选出可能具有药理活性的化合物结构–抗肿瘤药物研究，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的发现，钾离子通道阻断剂的发现DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/812药物筛选的形式（六）高通量药物筛选（highthroughoutscreening,HTS）：以随机筛选为基础，对大量化合物进行微量样本的实验测定。日筛选能力应在10000次以上–主动寻找药物的重要技术手段。–减少动物用量和动物标本的制备量–需要大量新化合物，传统的化学合成方法已不能满足筛选的需要：需要组合化学和组合化合物库的应用，提供新化合物。DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/813药物筛选的模型（一）整体动物模型与传统筛选模型–可以从整体水平，直观地反映出药物的治疗作用，不良反应及毒性作用。对被筛选样品的临床价值和应用前景具有十分重要的价值。–包括正常动物和病理动物模型–局限性：药物筛选手工操作，样品有限，病理模型有限DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/814药物筛选的模型（一）整体动物模型与传统筛选模型–研究进展：与人类疾病相关的病理动物模型•遗传性动物模型（高血压大鼠、糖尿病大鼠、衰老动物、老年痴呆动物）、基因敲除和转基因动物模型•化学、物理或其他方法制备的动物模型DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/815药物筛选的模型（二）组织器官水平的筛选模型和体外药物筛选方法–观察药物对特定组织或器官的作用，分析药物作用原理和可能具有的药物作用–一定程度上克服整体动物模型的不足•降低筛选样品的用量（整体动物的1/10或更少）•降低劳动强度，扩大筛选规模，减少动物用量，同一时间可进行多样品的筛选，提高效率，降低筛选成本：•减少了影响药物作用的因素，易于评价药物作用DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/816药物筛选的模型（二）组织器官水平的筛选模型和体外药物筛选方法–缺点•反映药物作用有限•对样品的需求量仍然很大•人工操作技术要求高–进展：测定方法的改进和结果处理的自动化、智能化DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/817药物筛选的模型（三）细胞、分子水平药物筛选模型和高通量药物筛选–微量化；高灵敏度，高特异性，药物作用机制比较明确，可以实现大规模的筛选，可以实现一药多筛。–操作简便，可进行自动化操作，进行高通量药物筛选和超高通量筛选DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/818药物筛选的模型（三）细胞、分子水平药物筛选模型和高通量药物筛选–进展•新的药物作用靶点的发现•更多的细胞可用于筛选：正常细胞、转基因细胞、病理细胞、人源组织的细胞或者是人源转化细胞株•通过转基因方法由细胞表达多数生物活性物质•生物芯片技术：高通量、微型化、自动化DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/819高通量药物筛选的理论基础样品与靶点的相互作用：根据分子间相互作用的原理建立筛选模型，筛选与特定靶点具有亲和力的样品。如作用于受体的药物筛选。对酶活性的影响：观察反应底物的减少或产物的增加对细胞的作用。观察被筛选样品对整个细胞的影响（单靶点或多靶点）。DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/820HTS的理论基础-反向药理学传统药理学研究反向药理学研究动物模型药物作用分子靶点↓↓药效学筛选活性化合物↓↓活性化合物作用机理研究↓↓分子细胞水平研究药效学研究↓↓作用机理研究疾病相关动物模型研究↓↓药物开发研究DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/821HTS的理论基础-反向药理学传统药理学效率低、规模小、成本高、难度大，因而不能形成规模，制约新药发展速度机制研究难度大，需要进行大量探索工作反向药理学从药物作用的靶点水平，大规模的筛选药物，高效率发现新药DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/822基于HTS的药物筛选与新药发现过程（一）初筛和复筛–分子或细胞水平筛选样品，证明对靶点的作用–选择具有活性的化合物，采取系列浓度，进行同一模型的复筛，阐明其对该靶点的作用特点、强度和量效关系，发现活性化合物。DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/823基于HTS的药物筛选与新药发现过程（二）深入筛选–采取与初筛不同但相关的分子、细胞模型进行进一步筛选（样品的选择性、细胞毒性、其他性质），确定在结构和作用方面具有新颖性和开发价值的化合物（先导化合物）–结合组织器官或整体动物模型，证明其药理作用–根据实际情况进行结构优化（或直接作为药物候选化合物进行开发），进行化合物结构的改造，得到活性更高、不良反应更小的活性物质。DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/824基于HTS的药物筛选与新药发现过程（三）确证筛选–对深入筛选获得先导化合物或优化后被选定的活性最好的化合物进行更深入广泛的研究：药理作用、药物代谢过程、一般不良反应等多方面的筛选。–符合要求的样品确定为药物候选化合物，进入开发临床研究，即临床前研究DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/825高通量药物筛选的基本特点高容量的化合物库：充分利用药用资源，快速，每天筛选上万药次自动化操作系统：减少操作误差发生，提高筛选效率和结果的准确性，完备的疾病基因/蛋白库高灵敏度检测系统，准确判断筛选样品的活性和选择性微量筛选系统：高特异性细胞、分子水平的药物筛选模型；样品用量微量高效率的计算机数据分析系统经济筛选费用低DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicine,TianjinMedicalUniversity2020/7/826TheEvolutionofHT