药物经济学研究设计(二)

药物经济学研究设计（二）西安医学院任熙玲研究设计的类型与研究设计基本研究：◆现场调查研究——研究者“被动”地观察实际情况，不予以任何干预措施。◆临床研究——研究者主动对实验对象施加干预，在控制实验条件的环境下，观察实验因素作用效果。研究设计的类型完全随机设计随机区组设计自身比较设计交叉设计拉丁方设计析因试验设计正交试验设计序贯试验设计类型特点特点备注完全随机设计单因素多水平单效应变量直观、简单易行；误差成分较多，试验效率低试验组与对照组同质随机区组设计（同上）随机分配次数重复多次保证受试对象的可比性，提高统计检验效率随机分组前有安排设置区组的过程自身比较设计（同上）同一受试对象进行多个因素或多个水平作用均衡性好，操作简单；多次作用后效果指标的真实可靠性差同体前后比较的间隔时间不宜过长交叉设计在自身配对设计基础上发展的双因素设计受试对象为偶数，两个试验阶段机会均等，但不能相互影响可平衡实验顺序的影响拉丁方设计在随机区组设计基础上发展的三因素设计三因素、无交叉、齐方差；k阶必有k种处理水平、顺序和区组拉丁方阵析因试验设计（完全交叉分组试验设计）多因素多水平单效应变量协同、拮抗和无交叉作用；试验组数以水平数为底数，处理因素为指数的乘方。处理因素数和水平数以2~3个为宜正交试验设计多因素多水平单效应变量正交表，将各试验因素、水平间组合均匀搭配、合理安排，高效快速的多因素试验设计Ln(Km)序贯试验设计对样本一个个或一对对进行实验，得到结果，即可停止可节省30%~50%样本量，缩短试验周期；适于临床试验只能对一个干预因素做出推论，无法进行混杂因素分析研究设计类型比较表正交试验设计是研究多因素多水平的又一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验。是一种高效率、快速、经济的实验设计方法。日本著名的统计学家田口玄一将正交试验选择的水平组合列成表格，称为正交表。正交表是一整套规则的设计表格，Ln(Km)，用L为正交表的代号，n为试验的次数，K为水平数，m为列数，也就是可能安排最多的因素个数。例如L9(34)，它表示需作9次实验，最多可观察4个因素，每个因素均为3水平。◆例如作一个三因素三水平的实验，按全面实验要求，须进行33=27种组合的实验，且尚未考虑每一组合的重复数。若按L9(3)正交表安排实验，只需作9次，按L18(3)正交表进行18次实验，显然大大减少了工作量。正交试验步骤确定研究对象的因素，选出主要因素确定各因素变化水平，水平可相等或不等根据试验条件决定试验次数选取正交表按表上安排进行试验现场调查设计类别方法目的参考资料描述性研究对疾病和健康状态在人群、时间、地点等方面的分布和强度进行真实描述从人群样本中获得数据来推断和评估总体参数普查资料、调查问卷表、生命统计记录、医疗机构各种记录、国家统计年鉴信息等分析性研究（病例对照研究和队列研究）通过试验组与对照组的对比分析、检验病因假设、比较药物治疗方案、估算疾病治疗成本等其研究结果可提示疾病预防、治疗的可能方向除描述性研究资料外，还有临床疾病指标和药物治疗结果指标等描述性研究描述性研究：利用已有的资料或对专门调查的资料，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，把疾病或健康状态的分布情况真实地描绘、叙述出来。方法类型有：◆现况调查◆生态学研究◆个案调查◆病例报告等举例：描述性社会研究的一个最好例子就是人口普查。人口普查的目的是准确地描述全国和各省、市、县人口的各种特征。其他描述性研究的例子，如人口统计学家描述的年龄、性别以及各城市的犯罪率等。现况调查（横断面调查）定义：在某时点或某时期内对某特定范围人群当时的疾病和健康状况以及相关特征和因素的调查分析，以描述调查状况的分布情况，探索疾病病因线索。研究方法：◆全面调查（普查）：总体范围内调查所有观察单位。◆抽样调查（随机抽样）：从总体中抽取一定数量的观察对象组成样本，然后根据样本信息推断总体特征。◆典型调查（案例调查）：在对研究对象做全面了解、分析基础上，有目的地选定典型的人或群体进行深入婆剖析。设计要点：明确调查目的、掌握背景资料、抽取试验样本、测量干预效应、拟制调查表、调查员培训分析性研究——分为病例对照研究和队列研究病例对照研究：是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。是一种回顾性的，由结果探索病因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法。是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一，使用和理解病例对照研究是现代流行病学方法学的一个重要进展。病例对照研究衍生的研究类型巢式病例对照研究病例队列研究病例交叉研究单纯病例研究病例时间对照设计临床试验设计临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。临床试验一般分为I、II、III和IV期临床试验。国外称参加临床试验的人员为“志愿者”，国内称为“受试者”，志愿者里面有健康的人，也有病人，依试验而定。注意：◆一个新药正式上市前，医生让病人服用（使用）新药，必须得到病人的同意。◆临床试验必须符合伦理要求，必须尊重受试者的人格，必须符合其利益。◆试验期间，参加者可以不需要任何理由，终止试验。Ⅰ期临床试验包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验。基本程序：①为完成本研究方案规定的各项要求，研究人员应遵照CP及有关标准操作规程。②伦理委员会审定I期临床研究方案和知情同意书。③通过体检初选自愿受试者，然后进一步全面检查，合格者入选。④试验开始前，对合格入选的受试者签订知情同意书。⑤单次耐受性试验⑥累积性耐受性试验⑦数据录入与统计分析⑧总结分析Ⅱ期临床试验初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。常采用双盲随机平行对照试验。双盲法试验：申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。Ⅲ期临床试验进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。Ⅳ期临床试验新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。上市后开放试验，不设对照组；要求病例数2000例。成本和收益数据的收集与处理资料收集◆资料分类（定性与定量资料）◆收集信息的方式①直接观察（直接观察或测量）②访谈（面对面交谈或采访年）③问卷调查（调查表要通俗、易懂、简练、准确）④关键组讨论（座谈会等专题讨论）⑤现成资料调查（如病历、处方、不良反应报告等）⑥随机化应答法和无关问题模型资料整理审核资料——设计分组——拟整理表——录入数据数据处理◆数据资料的逻辑关系◆研究资料的处理方法新药的开发过程1、新化合物实体的发现2、临床前研究3、研究新药申请（IND，即申请临床试验）4、临床试验+临床前研究（继续）补充5、新药申请（NDA）6、上市及监测6Steps新化合物实体的发现提取植物：长春花——长春碱、长春新碱太平洋红豆杉树——紫杉醇动物：胰岛素、激素、天花疫苗有机合成分子设计合成体外活性筛选特异性疾病动物模型筛选分子改造头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。临床前研究化学合成提供足够量的化合物(药物)作为临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备，每一步必须进行质量控制和验证。生物学特性药理学药物代谢毒理学处方前研究物化性质最初的处方设计生物学特性目的：判断一个化合物是否具有适当的安全性和足够的有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须获得有关如何吸收、在体内的整个分布、积蓄、代谢和排泄的情况以及如作用于机体的细胞、组织和器官。范围：普通生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。生物学特性——药理学评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。体外细胞培养和酶系统离体动物组织试验整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）生物学特性——药物代谢ADME：即“生物转化”，指机体对外源化学物的吸收、分布、代谢及排泄过程。方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径。药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间。药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。生物学特性——毒理学1急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要有90-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。生物学特性——毒理学2致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。处方前研究物化性质溶解度分配系数溶解速率物理形态稳定性拟定最初处方I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。新药研究申请（InvestigationalNewDrugApplication,IND)递交申请（临床研究方案）FDA审核临床试验临床试验的分期平均20个候选药物中的1个最终被批准上市病例数时间目的成功完成比例（%）I期临床20-100几个月安全性为主45II期临床几百几个月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期临床几百-几千1-4年安全性、有效性和剂量5-10临床前研究的继续（补充）长期动物毒性产品处方(在II期临床试验期间作最后的制剂处方优化）生产和控制包装和标签设计新药申请（NDA）在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药申请(NDA)以求获准上市新产品。接受FDA审核工厂检查FDA决定上市及监测IV期临床研究和上市后监测理解药物的作用机理和范围；研究药物可能的新的治疗作用；说明需要补充的剂量规格上市后的药物副作用（Adversedrugreaction,ADR)报告发现并在15个工作日内报告FDA年度报告