电离辐射生物效应.

1第三章电离辐射生物学效应2第一节电离辐射对生物大分子的作用基本原理电离辐射对DNA、蛋白质和酶的作用第二节电离辐射对细胞的作用第三节组织器官的辐射效应第四节辐射生物学效应分类和影响因素本章主要内容3教学目标与要求：掌握电离辐射作用原理及氧效应；对DNA、蛋白质及酶的损伤作用；致染色体畸变；细胞的辐射敏感性规律；辐射生物学效应分类。理解辐射诱导细胞死亡类型，修复、细胞剂量存活曲线相关参数的含义和推算、造血器官的损伤、生物学效应的影响因素；了解细胞周期、细胞膜与组织器官的辐射效应4X射线与放射性的发现伦琴贝克勒尔X射线发现者（1845—1923）放射性发现者（1852—1908）居里夫妇镭、钋发现者5我的发现是属于世界的—•X射线的发现者•德国物理学家•第一位诺贝尔物理学奖获得者(1901年)伦琴1895.12伦琴宣布发现了一种具有很强穿透能力且能使密闭容器内胶片感光的射线→X射线61896.2法国科学家贝克勒尔铀化合物→一种不同于X射线但也具有有穿透能力使照相底片感光的射线---铀放射线。第一位发现放射性的人71898法国居里夫妇自沥青铀中提出---钋(Po)镭(Ra)放射性(radioactivity)这一名词就是居里夫人所创1903.12诺贝尔物理学奖1911居里夫人诺贝尔化学奖8•卢瑟福(ErnestRutherford，1871—1937)英国1898.α,β,γ射线1908年诺贝尔化学奖•维拉徳1900.γ射线91896年贝克勒尔（Becquerel）把装有镭的容器遗忘在背心口袋里，以后皮肤发生红斑，2周后溃烂，数周愈合。电离辐射损伤效应的发现1901年PierreCurie用装有镭的试管导致手臂放射性溃疡101927年缪勒(美国)•发现了X射线的另一种效应:打乱果蝇的遗传因子→出生畸形的幼蝇•获得了诺贝尔奖，•创立了一门新学科——放射性保护学。11电离辐射(IonizingRadiation，IR)电离：物质的原子或分子从辐射吸收能量而导致电子轨道上的一个或几个电子被逐出的现象。电离辐射：所有能够引起物质电离的辐射总称，包括高速带电粒子（α粒子、β粒子、质子等）和不带电的中子以及X射线、γ射线等。12•电离辐射将能量传递给有机体引起的任何改变，统称为电离辐射生物学效应(分子、细胞、组织和器官所造成的形态和功能的后果)•物质和分子→吸收辐射能量→理、化和生物学变化→细胞组织、系统功能、调节和代谢的改变→生物学效应。电离辐射的生物效应（ionizingradiationbiologicaleffect）人类的放射损伤即是一种严重的病理性辐射生物效应13BiologicaleffectofIRBiol.MacromoleculeCellTissue/organindividual14第一节电离辐射对生物大分子的作用一、辐射作用于生物大分子的方式：直接作用辐射能量→生物大分子→电离和激发→核酸、蛋白质等分子结构与功能破坏间接作用辐射能量→水→原发辐射分解产物（H·，OH·，水合电子，H2，H2O2）→生物大分子→物理、化学变化15电离辐射的作用方式•Direct•IndirectIndirecteffectDirecteffectFreeradicalROSproduction16•电离辐射间接作用电离辐射作用于水分子产生的自由基再与生物分子发生物理、化学变化，称间接作用。辐射→水分子→水裂解→生物大分子（环境）自由基自由基（次级）特点：能量沉积和生物效应发生在不同分子17二、自由基生成及其作用自由基（freeradical)：独立存在，带有不成对电子的原子团。特性：化学不稳定性和高反应性，寿命很短由于原子形成分子时，化学键中电子必须成对出现，因此自由基就到处夺取其他物质的一个电子，使自己形成稳定的物质。在化学中，这种现象称为“氧化”。18自由基的产生水分子在电离辐射作用下分解为*OH和*H自由基；水分子自发性电离成OH-和H＋离子；*OH和水合电子（e-aq）最主要。19自由基与生物分子的作用方式抽氢反应：自由基将有机分子中的H转移至自身，形成有机自由基。HO·+RH→R·+H2OH·+RH→R·+H2加成反应：自由基加入至不饱和有机分子中双键部位的反应20电子俘获反应：水合电子被有机分子俘获引起后者的损伤。e-aq＋RS*SR→RSSR-→RS·+RS-e-aq→氨基酸和核酸碱基俘获→脱氨基、脱巯基反应和碱基损伤21氧效应（oxygeneffect）概念：受照射的组织、细胞或生物大分子的辐射效应随介质中氧的浓度升高而增加的现象。•放射生物学和放射肿瘤学的一个重要问题22氧效应与氧增强比生物大分子和细胞的辐射效应随周围介质中氧的浓度升高而增强的现象－－氧效应。23氧增强比（oxygenenhancementratio，ORE）衡量氧效应的大小缺氧条件下产生一定效应的照射剂量氧增强比=有氧条件下产生同样效应的照射剂量24照射时间对氧效应的影响•照射前引入氧，表现出氧效应•照后充氧，在一定条件下有保护作用氧效应现象的生物学意义有助于研究辐射防护和增敏；有助于提高肿瘤放射治疗的效果。25三、电离辐射对生物大分子的作用基因结构损伤辐射→靶分子DNA遗传代谢改变（一）对DNA的辐射效应26辐射对DNA分子结构的破坏27DNA代谢改变合成代谢↓抑制程度与剂量依赖,且与多个环节有关分解代谢↑表现为脱氧核糖核酸酶(DNase酶)活性↑(射线破坏了溶酶体和细胞核膜结构)28（二）辐射对RNA作用转录过程↓合成↓碱基组成改变，链长↓、量↓、活性↓代谢↑、生物活性↓29（三）辐射对蛋白质和酶的作用分子结构破坏合成改变：激活、抑制或呈双相变化分解代谢↑：原因（1）蛋白质水解酶活力↑；（2）机体摄取食物减少。30第二节电离辐射对细胞的作用31细胞的辐射敏感性(Radiosensitivityofcells)B&T’s原则LawofBergonié&Tribondeau(1906)细胞辐射敏感性定律与细胞的增殖分裂能力成正比与细胞的分化程度成反比Theradiosensitivityofapopulationofcellsisdirectlyproportionaltotheirreproductiveactivityandinverselyproportionaltotheirdegreeofdifferentiation32辐射敏感性组织高度淋巴组织（淋巴和幼稚淋巴细胞）；胸腺（胸腺细胞）；骨髓；胃肠上皮（尤其是小肠隐窝上皮）；性腺（睾丸和卵巢的生殖细胞）；胚胎组织中度感觉器官（角膜、晶状体、结膜）；内皮细胞；皮肤及附件上皮(生发、毛囊、皮脂腺细胞）；唾液腺；肾、肝、肺组织的上皮轻度中枢神经系统；内分泌系统（包括性腺的内分泌细胞）；心脏不敏感肌肉组织；软骨和骨组织；结缔组织人体各组织的放射敏感性注意：淋巴及卵原细胞高分化细胞---高辐射敏感性33辐射对细胞周期的影响细胞周期各阶段的特征细胞间期G1→代谢十分活跃S→DNA合成期G2→合成RNA及有丝分裂所需的特异蛋白质有丝分裂期（M）细胞分裂期（前、中、后、末期）34不同细胞周期阶段的辐射敏感性对辐射的敏感性：M＞G2＞S＞G135RadiotherapyfortumorCellcycledistribution正常细胞肿瘤细胞Tumorradiotherapy•恶性肿瘤细胞的增殖活性高分化程度低•不同肿瘤的细胞分化程度有差异–分化程度：小细胞癌鳞状细胞癌–放疗效果：小细胞癌鳞状细胞癌36辐射致细胞形态改变•核:肿胀、溶解、固化、碎裂•核膜：肿胀、折叠、内凹、裂隙、破裂•细胞器：线粒体肿胀、脊减少（能量供应↓氧化反应↑）•细胞分裂与生长脱节:双核、多核、巨核37辐射对生物膜的效应生物膜DNA膜复合物变化如DNA复制停止膜结构的物理化学变化(如：糖基化、不饱和、环裂列)膜转运功能的变化(如钠钾泵)膜结构膜蛋白膜结合酶的变化如：P450膜受体的变化如：T细胞受体膜脂质不饱和脂肪酸发生脂质过氧化辐射38辐射对染色体的效应染色体数量结构如亚二倍体、超二倍体、多倍体、假多倍体复制前：染色体型畸变复制后：单体型畸变（断裂、互换、多着丝粒、核小体等）（如染色体环、双着丝粒）辐射39稳定性畸变：有着丝点，能进行有丝分裂，长期存在。如：易位、倒位、插入、缺失不稳定性畸变：有丝分裂时容易丢失。如：双着丝粒染色体、环状染色体、无着丝粒体染色体结构变化与畸变分类大剂量照射后迅速出现，对于急性放射病的诊断具有重要意义长期低剂量辐照结果，对于慢性放射病的诊断具有重要意义40电离辐射诱发染色体畸变双着丝粒着丝粒环无着丝粒体41三着丝粒畸变无着丝粒畸变42微核43辐射诱导的细胞死亡死亡类型间期死亡细胞核结构破坏、固缩增殖死亡：分裂几次后死亡有丝分裂障碍细胞凋亡：低剂量照射即可诱发细胞凋亡细胞膜损伤能量供应障碍44•间期死亡（intermitoticdeath)细胞在进行分裂前就死亡,多见于成熟细胞机理：核结构的破坏、细胞膜损伤、能量供应障碍•增殖死亡(reproductivedeath)细胞经过一个或几个分裂周期后死亡机理：DNA损伤的错误修复和染色体畸变导致•凋亡：电离辐射（0.5-6.0Gy）可促进细胞凋亡细胞死亡类型45•细胞剂量存活曲线:测量受不同辐射剂量照射后，有增殖能力的细胞在体内、外克隆或集落形成的能力，即存活率的变化所绘制剂量－效应曲线.克隆（clone):离体培养一个存活细胞繁殖成的一个细胞群体。•细胞剂量存活曲线46剂量存活曲线D0:平均致死剂量，曲线直线部分的斜率，37%细胞存活所需的剂量→辐射敏感性，哺乳细胞多在1-2Gy。Dq：准阈剂量，从活存率100%作平行线交于剂量曲线直线部分延长线的交点所对应剂量值。N：外推值，存活曲线直线部分外推，与存活分数轴的交点,即为外推值n.Dq、N--耐受亚死损伤能力常用上述参数比较细胞的辐射敏感性和修复能力0.3747细胞对辐射损伤的修复修复类型致死损伤亚致死损伤修复潜在致死损伤修复改变条件可修复存活关键靶点发生电离导致细胞不可逆死亡部分关键点受辐射电离，够时间，细胞可修复存活利用此机制：合理制定肿瘤放疗方案，提高疗效，又有利于正常细胞的修复放疗后使用修复抑制剂可增强治疗效果48第三节组织器官的辐射效应49造血器官的损伤造血器官损伤造血干细胞的损伤小鼠死亡的临界值6Gy定向造血干细胞的损伤数量随照射剂量的增加呈指数下降造血微环境的影响造血基质细胞对辐射较敏感50干细胞增殖细胞成熟细胞51造血干细胞(hematopoieticstemcell，HSC)：具有高度自我维持或自我更新能力，进一步分化为各系祖细胞潜能的低分化细胞。造血祖细胞(hematopoieticpro-genitorcell)：是造血干细胞分化为形态上可辨认的幼稚血细胞之前的一种细胞阶段。造血微环境(hematopoieticmicroenvironment)：造血干细胞在造血组织内赖以增殖和分化的微观区段，由微血管系统、基质细胞、基质因子和神经等成分构成52IrradiatedbonemarrowIrradiatedBMlacksallprecursorhematopoieticcellsNormalbonemarrow造血器官的损伤：细胞和组织变性和死亡。循环障碍(充血、出血及水肿等)代偿适应性反应(炎性反应、吞噬清除反应、某些细胞的出现和增生等。)53外周血淋巴细胞•Lymphocytecounts–thefirstbloodcountstodropafterexposuretoIR–occurs24to48hrlater.25-1Gy1.5Gy3Gy4-5Gy6Gy54白细胞Normal1GySmoothedaverageofneutrophilchangesinhumancasesofaccidentalradiationexposureasafunctionofdose1-2Gy2-5Gy5-6GyTimeaftere