ICU经验性真菌治疗的药物选择

1抢占先机直指目标——ICU真菌感染的早期治疗2早期经验治疗的时机及目标人群2早期经验治疗的重要性31早期经验治疗的药物选择3334卡泊芬净在早期经验治疗中的优势及应用主要内容3ICUIFI的发病率高11.1%13.6%17.2%05101520张劲松等.2007方海云等.2008孙迎娟等.2008方海云等.现代医药卫生.2008;24:682孙迎娟等.中华医院感染学杂志.2008;18:1544-1546张劲松等.第十一次全国急诊医学学术交流会发病率（%）ICUIFI的流行病学及病原学——中国4ICUIFI的病死率高张劲松等.第十一次全国急诊医学学术交流会38.6%15.7%0510152025303540深部真菌感染者非真菌感染者病死率（%）ICUIFI的流行病学及病原学——中国5ICUIFI的重要病原菌及变迁病原菌主要包括念珠菌和曲霉菌仍以念珠菌为主，其中，白色念珠菌是最常见的病原菌（占40%~60%）近年来，非白念珠菌的感染比例在逐渐增加侵袭性曲霉菌感染的发生率也在逐渐上升，占所有IFI的5.9%~12%另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加中华内科杂志,2007,46(11):960-966ICUIFI的流行病学及病原学——中国ICUIFI的流行病学及病原学——中国6一项对ICU中念珠菌痰培养阳性危重患者的回顾性研究单纯性念珠菌痰培养阳性：痰培养念珠菌阳性患者且无其他部位念珠菌培养阳性殷琪琦等，中国急救医学，2008，28（3）；208-211.7ICUIFI的流行病学及病原学——国外在亚太地区，念珠菌血症在ICU中的发病率是整个医院的5~10倍，是普通人群的100倍以上；念珠菌血症患者的粗病死率介于35%~60%，且ICU患者的病死率明显较非ICU患者高；白色念珠菌是ICU侵袭性念珠菌病的主要病原菌，其次为热带念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌。美国的一项研究表明，IFI是ICU患者死亡的重要原因，病死率往往在30%以上，其中念珠菌是主要病原菌。比利时的一项研究表明，ICU中侵袭性曲霉病的发病率介于0.33%~19%，并在逐年增加，其病死率超过50%。ShohamS,etal.JIntensiveCareMed.2009Dec1.[Epubaheadofprint]HsuehPR,etal.IntJAntimicrobAgents.2009;34(3):205-9.WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205-16高发病率：尤其是院内感染，多个资料提示：排第四位高死亡率：许多资料提示，真菌死亡率高达30-40%，尤以曲霉、克柔感染死亡率高。一快：病情发作（恶化）快。低临床诊断率低确诊率诊断严重滞后。到目前为止，尚无一种快捷、低廉、方便的方法。侵袭性真菌感染诊治特点等待明确诊断后治疗是危险的！两高两低一快9Garey.CID2006：43病死率（%）开始抗真菌治疗时间开始抗真菌治疗时间：对首份阳性血样*进行真菌培养的当天到用药的时间间隔*阳性血样：血培养结果为阳性的血液标本延误抗真菌治疗——病死率增加051015202530354045当天第一天第二天第三天及以后ICU需要早期经验治疗10ICUIFI的发病率和病死率高IFI临床表现无特异性，缺乏高效的诊断方法，病原体的检出需要一定时间，难以早期确诊延误治疗常导致患者病死率增加需要早期经验治疗9011KumarA.etal.Poster160.ICAAC2007.%Survival1020304050607080Bacteremia(n=2686)Candidemia(n=308)18%48%77%81%48%42%16%7%Overall0-2hDelay2-12hDelay12hDelay早期经验治疗的重要性早期抗念珠菌治疗明显提高患者存活率存活率（%）全体延迟0~2h延迟2~12h延迟12h细菌性菌血症（n=2686）念珠菌性菌血症（n=308）012早期经验治疗的时机及目标人群2早期经验治疗的重要性31早期经验治疗的药物选择3334卡泊芬净在早期经验治疗中的优势及应用主要内容侵袭性真菌感染的诊断一般由四部分组成宿主因素组织病理学临床特征微生物学检查7、中华内科杂志。2007;46。诊断侵袭性真菌感染的方法A宿主自身情况：糖尿病、恶性肿瘤、HIV、粒细胞减少、COPD、慢性肝病等自身免疫功能低下或严重营养不良B诊疗情况：接受化疗、大手术、全胃肠外营养、呼吸支持、器械使用、广谱抗生素、免疫抑制剂、入住ICU、实体器官移植等临床表现不典型、无特征1.抗菌治疗无效的发热≥38.5°c低体温≤36°c或再次发热2.病原体不明的发热＞38.5°3.不明原因肝功能障碍4.不明原因精神或神经障碍6.发热、皮疹、肌触痛7.非典型肺部清润病灶1.痰图片找到孢子/假菌丝或菌丝/下气道灌洗找到孢子、菌丝2.血培养（阳性率低）、无菌体液培养3.G\GM试验4.组织细胞病理学5.多部位找到同一真菌(咽/肛拭子、痰、尿等)6.同一部位多次培养到真菌ICU侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少肿瘤化疗念珠菌定植应用广谱抗生素留置中心静脉导管血液透析或肾功能衰竭14GueryBP,etal.,IntensiveCareMed.2009;35:55-62.目前普遍认可的ICU侵袭性念珠菌感染的危险因素有疾病的严重程度（Apache评分）肠外营养机械通气术后患者老年患者■高危人群（如HSCT）■未感染者■使用抗生素仍有持续发烧的高危人群■可能的感染者■高度怀疑感染者（有症状但没有确诊依据）■很可能的感染者■发展期疾病■确证感染预防经验治疗假定治疗针对性治疗真菌感染的确定性增加回顾抗真菌的策略16经验治疗的目标人群广谱抗菌药物应用5~7d仍有发热有长时间或较大剂量激素应用史患有糖尿病、免疫低下疾病（如血液病、肿瘤、HIV感染）及放化疗后痰液呈胶冻状，可拉成丝，尿中有絮状物沉淀口咽、食道、支气管黏膜形成白色乳菌斑，皮肤有菌藓疹不明原因出血现象无明显诱因意识障碍或肝、胃肠功能损害等有以下情形的患者，应积极给予早期预防性或经验性抗真菌治疗尚福泰.中华医院感染学杂志.2007;17:150817早期经验治疗的指南推荐及目标人群2早期经验治疗的概念及重要性31早期经验治疗的药物选择3334卡泊芬净在早期经验治疗中的优势及应用主要内容18如果念珠菌菌株不明确，对于大多数成年患者可给予氟康唑（400mgqdiv./po.）或棘白菌素（卡泊芬净50mgqd,首剂70mg；米卡芬净100mgqd；阿尼芬净100mgqd，首剂200mg）作为一线药物。对于以下患者应首先给予棘白菌素：a.患中度或重度疾病；b.最近使用过吡咯类药物来预防或治疗真菌感染的病人。氟康唑可考虑用于以下患者：a.所患疾病较轻的病人；b.最近没有使用过吡咯类药物的病人。可能对氟康唑敏感的致病菌感染并且病人临床情况稳定，可考虑将棘白菌素换为氟康唑。PappasPGetal.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.2009IDSA指南—侵袭性念珠菌感染推荐用药如对血流动力学不稳，有唑类应用史及光滑、克柔感染，首选卡泊芬净19光滑念珠菌:首选棘白菌素类。对起始接受氟康唑或伏立康唑治疗的、临床症状有改善且随访期培养呈阴性的患者，可继续接受吡咯类药物治疗。近平滑念珠菌：推荐氟康唑。对起始接受棘白菌素治疗的、临床症状有改善且随访期培养呈阴性的患者，可继续接受棘白菌素治疗。当对其他抗真菌药物耐受或无法获得时，可以选择两性霉素B脱氧胆酸盐或两性霉素B脂质体。PappasPGetal.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.2009IDSA指南—侵袭性念珠菌感染推荐用药202008IDSA指南——侵袭性曲霉病经验性和抢先治疗药物推荐曲霉病的经验治疗和抢先治疗中，推荐使用卡泊芬净作为一线治疗推荐卡泊芬净等用于高危的持续（≥10天）中性粒细胞减少患者（即使广谱抗生素治疗后仍持续发热）IA的经验治疗卡泊芬净可用于治疗对其他药物不耐受或耐药的且确诊或高度怀疑侵袭性曲霉病患者ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–6021早期经验治疗的时机及目标人群2早期经验治疗的重要性31早期经验治疗的药物选择3334卡泊芬净在早期经验治疗中的应用主要内容理想抗真菌药物抗菌谱足够覆盖可能的病原体临床疗效确切安全性良好无显著的药物相互作用剂量方便治疗费用低白色念珠菌属白色念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌克柔氏念珠菌烟曲霉黄曲霉土曲霉黑曲霉卡泊芬净氟康唑伊曲康唑伏立康唑非白色念珠菌属曲霉属广谱的抗真菌活性90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起敏感中介耐药1.GilbertDN,MoelleringRCJr,EliopoulosGM,SandeMA,eds.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2008.38thed.Sperryville,VA:AntimicrobialTherapy,Inc.;2008:109.2.EllisD,DavisS,AlexiouH,etal.DescriptionsofMedicalFungi.2nded.Adelaide,Australia:SchoolofMolecular&BiomedicalScience,UniversityofAdelaide;2007:12.3.TheUniversityofAdelaide.Mycologyonline—antifungalsusceptibilityprofiles.Availableat:临床研究-经验性治疗卡泊芬净治疗基线感染的成功率显著高于脂质体两性BWalsh,NEJM2004(n=1095)Walsh,NEJM2002(n=837)卡泊芬净脂质体两性B伏立康唑脂质体两性B总有效率52%*26%*43.2%28.7%念珠菌感染67%42%--曲霉菌感染42%8%--*：P=0.041.Walshetal.,NEnglJMed2004;351:1391-4022.Walshetal.NEnglJMed2002;346:225-234FDA批准的适应症ＦＤＡ批准的适应症卡泊芬净伏立康唑对高度怀疑真菌感染的粒细胞缺少伴发热患者的经验性治疗√X1.CancidasLPC2.voriconazoleinjectionPI临床研究–侵袭性念珠菌病研究设计样本量治疗分组总有效率P值Mora-Duarte,NEJM,2002*双盲239卡泊芬净70/50mg80.7%(71/88)0.03两性B0.6-1.0mg/kg/d64.9%(63/97)BJKullberg,2005$随机,开放,对照422伏立康唑63mg/kg/12hr44%(101/248)0.78两性B／氟康唑ＡＭＢ:0.7-1.0mg/kg/dFlu:400mg/d46%(50/122)*：包括了粒细胞减少和非粒细胞减少患者；疗效评估为接受IV研究治疗5天,无合并抗真菌治疗,而且没有改变试验方案的MITT患者$:非粒细胞减少患者;疗效评估为治疗结束后６周时的治疗成功率1.Mora-Duarteetal.,NEnglJMed2002;351:1391-4022.BJkullbergetal.Lancet2005;366:1435-1442FDA批准的适应症ＦＤＡ批准的适应症卡泊芬净伏立康唑侵袭性念珠菌病中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症√x非中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症√√1.CancidasLPC2.voriconazoleinjection